SEÑALES CELULARES. BIOLOGÍA DE LA CÉLULA TUMORAL

Señalización intercelular

Tipos de señalización Interacción directa célula-célula o célula-MEC. Mediante la acción de moléculas señalizadoras secretadas.

Interacción directa célula-célula Homofílica: La molécula de adhesión de la superficie de una célula se une a la misma molécula en la superficie de otra célula. Heterofílica: Una molécula de adhesión de la superficie de una célula reconoce a una molécula diferente en la superficie de otra célula.

Interacciones célula-MEC Los principales receptores celulares de superficie responsables de la unión de la célula a la MEC son las Integrinas. Además de fijar las células a la MEC, las integrinas sirven como anclaje para el citoesqueleto.

Tipos de señalización Mediante la acción de moléculas señalizadoras secretadas. Señalización Endócrina Señalización Parácrina Señalización Autócrina

Señalización Endócrina: Las moléculas senalizadoras (hormonas) son secretadas por células endócrinas especializadas y se transportan a través de la circulación, actuando sobre células diana localizadas en lugares alejados en el organismo. Ej: Estrógenos Señalización Parácrina: Las moléculas liberadas por una célula actúa sobre las células diana vecinas. Ej: Neurotransmisores Señalización Autócrina: Señalización Endócrina: Las moléculas senalizadoras (hormonas) son secretadas por células endócrinas especializadas y se transportan a través de la circulación, actuando sobre células diana localizadas en lugares alejados en el organismo. Ej: Estrógenos Señalización Parácrina: Las moléculas liberadas por una célula actúa sobre las células diana vecinas. Ej: Neurotransmisores Señalización Autócrina: Ej: Sistema inmune

Moléculas señalizadoras secretadas Esteroides Óxido nítrico y monóxido de carbono Aminas, aminoácidos Eicosanoides Péptidos

RECEPTORES: Superficie Celular Intracelulares 1) Canales iónicos regulados por ligando (receptores de neurotransmisores) controlan de manera directa el flujo de iones a través de la membrana plasmática. 2) Receptores asociados a proteína G 3) Receptores asociados a actividades enzimáticas Intracelulares Receptores de hormonas esteroides

Receptores intracelulares Acción de hormonas esteroideas (glucocorticoides) Acción de la hormona tiroidea (T3)

Receptores de superficie celular

1) Receptores canales iónicos Receptor nicotínico

2) Receptores acoplados a proteína G

3) Receptores tirosinquinasas y acoplados a otras actividades enzimáticas

Señalización intracelular -Regula la expresión genética. -Regula la organización del citoesqueleto. -Regula la permeabilidad selectiva de membranas.

Señalización intracelular: Ejemplos de vías de señalización -Vía del AMPc. -Vía del GMPc. -Vía de fosfolípidos y calcio. -Vías PI 3-quinasa/AKT y mTOR. -Vía de las quinasas MAP. -Vías JAK/STAT y TGF-beta/Smad. -Vía NF-kapa beta. -Vías Hedgehog, Wnt y Notch. Vía integrinas-FAK. -Vía de proteínas de unión a GTP de pequeño peso molecular (Familia Rho).

Ejemplos de vías de señalización Vía del AMPc/proteinquinasa A Síntesis y degradación de AMPc Regulación de la proteinquinasa A

Vía del AMPc/proteinquinasa A Regulación del metabolismo del glucógeno por la proteinquinasa A Regulación de la expresión genética por la proteinquinasa A

Vía del GMPc en la fotorrecepción

Fosfolípidos y calcio Activación de fosfolipasa C por proteintirosinquinasa Síntesis de DAG e IP3

Fosfolípidos y calcio Movilización de calcio mediada por IP3 Función de la vía calcio/calmodulina

Vía PI 3-quinasa/AKT y mTOR Actividad de PI 3-quinasa Vía PI 3-quinasa/AKT

Vía de las quinasas MAP ERK Activación de las quinasas MAP ERK Vías de activación de las quinasas MAP

Vías JAK/STAT y TGF-beta/Smad Vía JAK/STAT Señalización desde los receptores TGF.beta

Vía integrinas-quinasa de adhesión focal y remodelación del citoesqueleto Señalización por integrinas Remodelación de los filamentos de actina por las proteínas Rho

BIOLOGÍA DE LAS CÉLULAS TUMORALES O NEOPLÁSICAS Son células con capacidad proliferativa descontrolada y deficientes en el proceso de muerte celular programada. No responden a las necesidades del organismo, expandiéndose en forma autónoma.

Cell Suicide or Apoptosis Fourth or later mutation Pérdida del control del crecimiento normal Normal cell division Cell Suicide or Apoptosis Cell damage— no repair Cancer cell division Los tumores son clones Cancer arises from a loss of normal growth control. In normal tissues, the rates of new cell growth and old cell death are kept in balance. In cancer, this balance is disrupted. This disruption can result from uncontrolled cell growth or loss of a cell’s ability to undergo cell suicide by a process called“apoptosis.” Apoptosis, or “cell suicide,” is the mechanism by which old or damaged cells normally self-destruct. First mutation Second mutation Third mutation Fourth or later mutation Uncontrolled growth

Tumor Benigno: El tumor permanece confinado a su localización de origen, sin invadir tejido sano adyancente, ni propagarse a sitios distantes del cuerpo. Ej: verrugas de la piel, pólipos intestinales. Tumor Maligno: Es capaz de invadir el tejido normal adyacente y de Propagarse por el cuerpo mediante los sistemas circulatorio o linfático (metástasis). Sólo a los tumores malignos se los denomina propiamente como cánceres Tumor o neoplasia: es una proliferación descontrolada de células

Cell Suicide or Apoptosis Fourth or later mutation Pérdida del control del crecimiento normal Normal cell division Cell Suicide or Apoptosis Cell damage— no repair Cancer cell division Los tumores son clones Cancer arises from a loss of normal growth control. In normal tissues, the rates of new cell growth and old cell death are kept in balance. In cancer, this balance is disrupted. This disruption can result from uncontrolled cell growth or loss of a cell’s ability to undergo cell suicide by a process called“apoptosis.” Apoptosis, or “cell suicide,” is the mechanism by which old or damaged cells normally self-destruct. First mutation Second mutation Third mutation Fourth or later mutation Uncontrolled growth

Clasificación de los tumores Los tumores se pueden producir por la proliferación anormal de cualquiera de los diferentes tipos de células del cuerpo. Tanto los tumores benignos como los tumores malignos se clasifican de acuerdo al tejido del que proceden. Carcinomas: Incluyen aproximadamente al 90% de los cánceres humanos, son alteraciones de las células epiteliales. Sarcomas: Tumores sólidos de tejido conectivo no especializado, hueso, cartílago, músculo. Leucemias y Linfomas: Surgen a partir de células hematopoyéticas y de las células del sistema inmune. A su vez se clasifican según el órgano de orígen: Ej: Carcinoma de pulmón, Carcinoma de mama.

Desarrollo del cáncer A nivel celular, el desarrollo del cáncer se considera un proceso multietapas constituído por la producción de varias mutaciones y la selección de aquellas células con una capacidad cada vez mayor de proliferación, supervivencia, invasión y metástasis. Iniciación del tumor: Se considera que se debe a una alteración genética que provoca la proliferación anormal de una única célula. La proliferación celular da lugar a una población clonal de células tumorales. Progresión del tumor: Ocurre a medida que se acumulan mutaciones adicionales en las células de la población del tumor que les confieren ventajas selectivas, por lo que los tumores crecen más difusos y aumentan su carácter maligno e invasivo.

genes supresores de tumores Una clasificación simple de los genes reguladores de la proliferación celular Genes cuyos productos ayudan a estimular la proliferación celular Genes cuyos productos ayudan a inhibir la proliferación celular proto-oncogenes genes supresores de tumores

Por lo tanto existen dos caminos de mutación hacia la proliferación celular descontrolada: 1- Que un gen activador de la proliferación (proto-oncogén) se vuelva hiperactivo (mutación con ganancia de función) (oncogén) 2- Que un gen inhibidor de la proliferación (supresor de tumores) se inactive (mutación con pérdida de función).

Proto-Oncogenes y proliferación celular normal Normal Growth-Control Pathway Growth factor Receptor Signaling enzymes Transcription factors DNA Cell nucleus Oncogenes are related to normal genes called proto-oncogenes that encode components of the cell’s normal growth-control pathway. Some of these components are growth factors, receptors, signaling enzymes, and transcription factors. Growth factors bind to receptors on the cell surface, which activate signaling enzymes inside the cell that, in turn, activate special proteins called transcription factors inside the cell’s nucleus. The activated transcription factors “turn on” the genes required for cell growth and proliferation. Cell proliferation

Los Oncogenes son formas mutadas de los Proto-Oncogenes Proteínas de señalización intracelular constitutivamente activas codificadas por oncogenes. Llevan a la proliferación celular descontrolada Inactive intracellular signaling protein Activated gene regulatory protein Transcription Oncogenes arise from the mutation of proto-oncogenes. They resemble proto-oncogenes in that they code for the production of proteins involved in growth control. However, oncogenes code for an altered version (or excessive quantities) of these growth-control proteins, thereby disrupting a cell’s growth-signaling pathway. By producing abnormal versions or quantities of cellular growth-control proteins, oncogenes cause a cell’s growth-signaling pathway to become hyperactive. To use a simple metaphor, the growth-control pathway is like the gas pedal of an automobile. The more active the pathway, the faster cells grow and divide. The presence of an oncogene is like having a gas pedal that is stuck to the floorboard, causing the cell to continually grow and divide. A cancer cell may contain one or more oncogenes, which means that one or more components in this pathway will be abnormal.

Genes supresores de tumores Acción de p53 La proteína supresora de tumores: p53 induce el suicidio celular. Su pérdida o mutación induce cáncer Proteína p53 Célula normal Excesivo daño en el DNA Suicidio celular (Apoptosis)

Papilomavirus: E6, E7 y supresores tumorales

Las mutaciones con pérdida de función en los genes que codifican proteínas de los sistemas de reparación del ADN facilitan la producción de mutaciones en los protooncogenes, genes supresores de tumores y genes relacionados con la invasividad tumoral.

El establecimiento de metástasis a distancia requiere la invasión de tejidos adyacentes y la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) Proliferación Crecimiento benigno Carcinoma in situ Adquisición del fenotipo invasivo Membrana basal Invasión Secundaria Evasión sistema inmune Angiogénesis Intravasación Célula iniciada CASCADA METASTÁSICA Metástasis

Angiogénesis Las células cancerosas secretan factores de crecimiento que promueven la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis). Los factores secretados por las células tumorales inducen la proliferación de las células endoteliales de las paredes de los capilares en el tejido contiguo, lo que origina la extensión de nuevos capilares en el tumor. La angiogénesis es necesaria para mantener el crecimiento de un tumor por encima de un tamaño de un millón de células. Los nuevos vasos sanguíneos proporcionan oxígeno y nutrientes a las células tumorales en proliferación. El proceso de angiogénesis es importante para mantener el tumor y para el establecimiento de metástasis.

Autoevaluación: Explique qué diferencias funcionales presenta la señalización Intercelular a través del sistema endócrino y del sistema nervioso (integración con Histología). 2) Justifique qué tipo/s de señalización/es intercelulares regulan la función del sistema inmune (integración con Histología). 3) Explique qué diferencia existe entre el rol que desempeñan los proto-oncogenes durante el desarrollo y los oncogenes durante el desarrollo de una neoplasia (integración con Embriología). 4) Explique mediante qué mecanismos, las señales extracelulares regulan la organización del citoesqueleto de un cono de crecimiento axonal (integración con Embriología).

Autoevaluación: 5) Explique mediante qué mecanismos, las señales extracelulares regulan la organización del citoesqueleto de un fibroblasto que migra hacia una zona de cicatrización (integración con Histología). 6) Explique cómo el estradiol regula el ciclo celular de las células del epitelio del cuerpo uterino (integración con Histología). 7) Explique por qué la proteína p53 es un producto de un gen supresor de tumores. 8) Explique qué relación existe entre la remodelación de la matriz extracelular y la invasividad tumoral. Qué similitudes y diferencias presenta este proceso cuando se produce durante la invasión tumoral con respecto a la migración celular que se produce en el desarrollo o en la llegada de los neutrófilos a un foco inflamatorio (integración con Embriología e Histología).