RESISTENCIA A FÁRMACOS ANTIINFECCIOSOS Ángeles Flores Escuela Universitaria de Enfermeria Diputación de Málaga 3 Mayo 2011

Problemas Relacionados con el uso de antibacterianos. Factores dependientes de las bacterias Factores dependientes del fármaco Factores dependientes paciente Toxicidad específica Nefrotoxicidad. SNC. Anemias. Etc, Insuficiencia hepática. Insuficiciencia renal. Superinfección Liberación de toxinas.

Problemas Relacionados con el uso de antibacterianos. RESISTENCIA BACTERIANA. DEFINICIONES. Resistencia bacteriana: capacidad que tienen las bacterias, como todos los seres vivos de evolucionar y adaptarse al medio en el que habitan. Resistencia natural: Cuando una bacteria es insensible al antibiótico, bien porque carece del sitio diana o porque éste es inaccesible. Resistencia adquirida: Ocurre cuando una especie bacteriana es sensible a un antibiótico, pero, por distintas razones (fundamentalmente por el uso continuado del antibiótico) empiezan a aislarse cepas de la misma especie ya insensibles al mismo. Ambas vienen determinada por los genes de resistencia.

Mecanismos de resistencia 1. Inactivación del antibiótico Destrucción Modificación (incapaz de unirse al receptor) 2. Alteración del receptor (blanco) Modificación (se hace insensible) Síntesis de nuevo receptor 1,- Inactivacion del atb: las bacterias lo pueden destruir, hidrolizar por ejemplo, o le hacen una modificacion de la estructura que se pone en contacto con el receptor lo que imposibilita la union del antibiotico al receptor bacteriano. 2.- En esta situación el atb frente a la bacteria puede estar activo pero el receptor o el sitio de union entre el ATB y la bacteria no se reconocen . Fundamentalmente porque la bacteria ha modificado la configuracion del receptor o lo cambia completamente. El objetivo es de la resistencia que la bacteria quiere tener frente al antibiotico es que el reconocimiento entre ella y el atb ya no se produzca mas y el equlibrio favorezca a la multiplicacion de la bacteria. 3.- Autoexplicativo, un ejemplo el cierre de las porinas (se cierra la puerta de acceso) 4.- En el caso que a la bacteria logro entrar algun ATB para destruirla, ésta celula bacteriana , a traves de bombas de salida del antibiótico lo saca de su interior lo mas rapido y pronto posible. 3. Prevención del acceso del antibiótico - Impedimento a la entrada 4. Aumento del flujo de salida del antibiótico - Bombas de expulsión

Mecanismos de resistencia bacteriana 4. Bombas de expulsión 2. Alteración de las PBP 2. Alteración DNA girasa ATHF 2. Alteración del target 1.Enzimas inactivantes ADHF Ejemplos de cada uno de los mecanismos de resistencia explicados en diapo anterior. 1.Beta-lactamasas 3. Cierre de porinas

Complejidad de la resistencia bacteriana Edad (niño/adulto) Procedencia (Intra/Extrahosp) Infección /colonización PACIENTE RESISTENCIA BACTERIANA MICROORGANISMO ANTIMICROBIANO Tipo de microorganismo Mecanismos de resistencia Emergencia de la resistencia Resistencia múltiple Mecanismo de acción Bactericida/bacteriostático Espectro: amplio/reducido

Beta-lactamasas: localización Inactivación del antibiótico Beta-lactamasas: localización Gram positivos Gram negativos From E Tortora et al., 1989

2. Alteración del receptor (target) a) Resistencia a penicilina S. pneumoniae: modificación de PBP de alto PM por mutación en los genes: resistencia cromosomal (no hay descritos plasmidios) b) Resistencia a meticilina Introducción de un elemento móvil (SCCmec), que contiene gen mecA,que codifica para una PBP2 mutada (PBP2a)

2. Alteración del receptor (target) c) Resistencia a Vancomicina Mutación transferida de Enterococcus (gen vanA): codifica ligasa que sintetiza D-alanil-D-lactato (baja afinidad vancomicina). d) Resistencia a macrólidos Alteración del target: RNA metilasa (Gen erm): introduce 2 grupos metilo en 2 adeninas del rRNA. Fenotipo MLS: Macrólidos-Lincosamidas-Streptogramina. R macrólidos y clindamicina Recordemos que los glicopeptidos actuan a nivel de la sintesis de la pared celular de la bacteria y que en clinica los dos mas usados son la VANCOMICINA y la TEICOPLANINA. Su mecanismo de accion es impedir la union D Ala –D Ala en el peptido glicano. Cuando se produce la resistencia, como puede ocurrir por ejemplo en el Enterococcus faecium, es por acción de una enzima llamada ligasa que sintetiza D alanina – D lactato alterando la afinidad del blanco de accion de la Vancomicina sobre la bacteria.

3. Prevención del acceso del antibiótico: Impedimento a la entrada Carbapenémicos

4. Bombas de expulsión Proteína de membrana externa (OprM, OprJ, OprN) Linker de lipoproteína (Mex A, MexC,MexE) Está en el espacio periplásmico Mex B (MexD, MexF) Está en la membrana citoplasmática Usan la fuerza motriz de los protones: intercambio AAM por H+ Afecta a múltiples AAM: macrólidos, quinolonas, carbapenémicos

Problemas Relacionados con el uso de antibacterianos. RESISTENCIA BACTERIANA. ORIGEN. El origen de la resistencia viene determinada por los genes de resistencia, que confieren a la bacteria la capacidad de resistir la acción de un determinado antibiótico. 1.Mutaciones al azar (Ej: Cloranfenicol-acetil transferasa) Mecanismos. 1.Bacterias productoras De antibióticos. (G.Strptomyces) 2. Movilidad a través ADN plásmidico Con gen que confiere resistencia. CONJUGACIÓN BACTERIANA.

Problemas Relacionados con el uso de antibacterianos. RESISTENCIA BACTERIANA. CEPAS RESISTENTES vs MULTIRESISTENTES. Conjugación bacteriana Plásmido con gen de R A Penicilina. (expresión b-lactamasas) En Presencia de PENICILINA… Bacteria sensible a penicilina G Bacteria Resitente a Penicilina G Plásmido con gen de R A Quinolonas. En presencia De QUINOLONAS… Bacteria Multiresitente. R a Penicilina G y quinolonas. Bacteria resistente a Penicilina, sensible a quinolonas.

Problemas Relacionados con el uso de antibacterianos. RESISTENCIA BACTERIANA. ABUSO DE ANTIBIOTERAPIA. La mayor parte de los tratamientos antibióticos que dan lugar a estas barreras selectivas son innecesarios. Es lo que se denomina PRESIÓN SELECTIVA

Problemas Relacionados con el uso de antibacterianos. RESISTENCIA BACTERIANA Multiresistencia/ infecciones con dificultad de tto. Ámbito extrahospitalario (S. pneumoniae, H influenzae, E.coli.) Ámbito hospitalario (S.auereus, P. aeruginosa, K. pneumoniae) Tratar un proceso vírico respiratorio con antibióticos somete al paciente a: Riesgos innecesarios RAM, hipersensibilidad Impacto ecológico sobre la microflora. Favorece el crecimiento de poblaciones bacterianas R Diseminación posterior (plásmidos transposones.). REPERCUTE POR TANTO AL INDIVIDUO, SU FAMILIA, LA COMUNIDAD Y LA SOCIEDAD EN SU CONJUNTO.

Problemas Relacionados con el uso de antibacterianos. RESISTENCIA BACTERIANA. SOUCIONES AL PROBLEMA. Correcta identificación etiológica. Si es Infección bacteriana. Reducción de la presión selectiva Durante el tiempo indicado. Selección de antibióticos de espectro reducido, específicos para la infección y localización de la misma. (No uso de ab de amplio espectro si no están indicados) Administración a dosis suficientes.

Problemas Relacionados con el uso de antibacterianos. RESISTENCIA BACTERIANA. SOLUCIONES.

CONTROL DE LA RESISTENCIA BACTERIANA RECOMENDACIONES Evitar el abuso de AAM Continuar con la restricción en el uso de AAM Robustecer los programas de control Laboratorios de Microbiología adecuados Evaluar la emergencia de resistencia Identificar bacterias que diseminan R Continuar con la investigación a nivel nacional

¿Qué dice el que descubrió los AAM? “Probablemente no hay drogas quimioterapéuticas a las que, en circunstancias adecuadas, las bacterias no pueden reaccionar de alguna manera por la adquisición de [resistencia] Alexander Fleming 1946 Análisis genéticos de las vías metabólicas microbianas, indican que los microorganismos inventaron los β-lactámicos y las β-lactamasas hace >2 billones de años.  Los microorganismos tienen una “experiencia”en crear AAM y defenderse de ellos por 20 millones veces más desde que el hombre sabe que los AAM existen. Foto original de Fleming

GRACIAS