Prevención de tromboembolismo en paciente médica y quirúrgica Dr. Pedro M. Politi II Cátedra Farmacología, Facultad de Medicina, UBA Equipo Interdisciplinario de Oncología, Buenos Aires www.cancerteam.com.ar Primer Congreso Chileno de Ginecología Oncológica Valdivia, Chile. Noviembre 2007

Tromboembolismo venoso y cáncer ginecológico Conjunción de factores de riesgo: Presencia de neoplasia Edad avanzada Cirugía pélvica y abdominal Embolia pulmonar post-op se asocia con menor probabilidad de sobrevida global. 48% vs 77% a 1 año; N = 839 cirugías abdominales ginecológicas*. Limitado número de ensayos clínicos controlados, de buen diseño y adecuado poder estadístico Escasa participación de pacientes con cáncer ginecológico en ensayos multicéntricos sobre óptima anticoagulación * Martino. Obstet Gynecol 2006; 107: 666-671 Tromboembolismo venoso y cáncer ginecológico

Tromboembolismo en cáncer Riesgo incrementado en pacientes oncológicos 1,2: Mayor en primeros meses post-diagn (50x) y con enfermedad metastásica (30x) Riesgo TVP: 7 x con cáncer2: hematológicos 28 x pulmonar 22 x triple con Adeno vs Epid3 gastrointestinal 16 x mama rio 5 x ovario 3.1 x cervix uterino 2.9 x 1: Murchison J. Br J Cancer. 2004; 91(1): 92-5. 2: Blom J. JAMA. 2005; 293(6): 715-22. 3: Blom J. J. Thromb Haemost 2004; 2: 1760-5

Tromboembolismo en cáncer Espectro clínico: tromboembolismo venoso Múltiples factores relevantes: neoplasia per se (liberación de factores pro- coagulantes) co-morbilidades complicaciones de las intervenciones terapéuticas: cirugía, catéteres a permanencia 4 y terapia sistémica 5,6 4: Tesselaar M. Eur J Cancer. 2004; 40(15):2253-9. 5. Deitcher. Cancer. 2004;101(3):439-49. 6. Rus S. J Thromb Haemost. 2004; 2(11):2063-5

Riesgo de cáncer luego de tromboembolismo Pesquisa de un eventual diagnóstico de cáncer en pacientes con TVP “idiopática”? Probabilidad de desarrollar cáncer en 1 o 2 años post- TVP o EP, elevada versus población general 7, 8 Incidencia de cáncer luego de tromboembolismo venoso: 3x por 6-12 m 7,8 ; continúa elevada: 13% en 8 años 8 Pesquisa intensiva, sistemática, de cáncer no modifica la mortalidad específica 9 (N = 201) 7. Sorensen H. N Engl J Med 1998; 338: 1169-73 N>26.000 8. Shulman S. N Engl J Med 2000; 342: 1953-8 N: 854 9. Piccioli A. J Thromb Haemost. 2004; 2 (6): 884-9.

Tromboembolismo venoso y cirugía oncológica Incidencia de tromboembolismo venoso (TVP + EP) en cirugías por enfermedad ginecológica benigna1 14% en cirugías por cáncer ginecológico2 28% Embolia pulmonar: 4.1% vs 0.3% en Cir no-oncológicas3 Infrecuente en laparoscopía Gin no-oncológica4 ( 0/256) 0% Embolia pulmonar - causa relevante de mortalidad postoperatoria en cáncer ginecológico. Embolia pulmonar fatal: frecuentemente no diagnosticada en vida. Walsh. J Obstet Gynaecol Br Commonw 1974; 81: 311–6 Crandon. Aust N Z J Obstet Gynecol 1983; 23: 216–9 Martino. Obstet Gynecol 2006; 107: 666-671 4 Ageno. J Thromb Haemost. 2007; 5: 503-6. Tromboembolismo venoso y cirugía oncológica

Tromboembolismo en cáncer Prevención primaria: Identificación de pacientes en alto riesgo: ej: cirugía abdómino-pelvíca: 29% TEV sin profilaxis * Mínimo “screening”: plaquetas, TP, KPTT Individualizar la evaluación de: perfil para descartar CID crónica homocisteína, antitrombina III, proteínas C y S presencia o no de factor Leyden Glu 506 Arg mutación del gen de protrombina G 20210A anticuerpo anticardiolipina / inhibidor “lúpico” * Geerts W. Chest 2001; 119 S1: 132S-175S

Tromboembolismo en cáncer Prevención primaria: pesquisa , corrección, minimización de factores de riesgo Uso racional de catéteres: tipo, indicaciones, materiales (silastic vs polietileno) posicionamiento, cuidados en manejo profilaxis? Ponderación del perfil trombogénico de terapias sistémicas: tamoxifeno, estramustina, estrógenos quimioterapia antiangiogénicos: bevacizumab, talidomida

Tromboembolismo venoso y cirugía oncológica Profilaxis perioperatoria Hace décadas – fácil: sólo heparina no fraccionada 1 Problemas: Variabilidad lote a lote y en biodisponibilidad. Monitoreo de laboratorio, necesario Riesgo de sangrado severo Trombocitopenia Actualmente – diversos fármacos para elegir mayormente, heparinas de bajo PM Aprobadas para profilaxis de TEV: Enoxaparina, Dalteparina, Tinzaparina Fondaparinux - inhibidor sintético Xa Bivalirudina, Lepirudina – si trombocitopenia POR heparina Diuguid. N Engl J Med 2001; 345: 1340-42

Tromboembolismo venoso y cirugía oncológica Contraindicaciones para profilaxis perioperatoria HBPM - requieren inicio pre-op para óptima profilaxis Anestesia regional - riesgo de hematoma epidural Contraindicaciones generales utilizadas en ensayos clínicos: Mala función hepática o renal Trombocitopenia inducida por heparina Metástasis cerebrales Neurocirugía o cirugía ocular reciente Endocarditis, hipertensión no controlada, úlcera péptica Embarazo o lactancia? Fondaparinux - activo iniciado en post-op cadera, rodilla, abdom. Costoso. Hirudinas: Trombocitopenia NO inducida por heparina

Para uso urgente intraoperatorio Tromboembolismo venoso y cirugía oncológica ¿Cuándo es preferible la heparina no fraccionada? Para uso urgente intraoperatorio Para pacientes con insuficiencia renal Breve vida media Disponibilidad de antídoto En la unidad de terapia intensiva Diuguid. N Engl J Med 2001; 345: 1340-42

Tromboembolismo venoso y cirugía oncológica Limitaciones de ensayos clínicos controlados en profilaxis TEV Participación de pacientes con cáncer ginecológico? Método de detección de TVP: Venografía, Doppler, Fibrinógeno – versus Clínica Relevancia del evento TEV detectado – ej: asintomático Actualidad y aplicabilidad de terapéuticas Riesgo de sangrado Tromboembolismo venoso y cirugía oncológica

Tromboembolismo venoso y cirugía oncológica Antiguos ensayos clínicos Heparina 5000 U cada 12 hs, inefectiva versus compresión venosa en profilaxis de TVP (x Fibrinógeno y pletismografía) Heparina: 5000 U preop y cada 8 hs SC N: 208 Fibrinógeno marcado 7 vs 4 TVP Heparina no-fraccionada, no superior a compresión venosa neumática en miembros inferiores mayor sangrado y requerimiento transfusional peri-Op Clarke-Pearson. Am J Obstet Gynecol 1983; 145: 606-13 Clarke-Pearson. Obstet Gynecol 1990; 75: 684–9. Clarke-Pearson. Am J Obstet Gynecol 1993; 168: 1146–53

Tromboembolismo venoso y cirugía oncológica Ensayo prospectivo, controlado, aleatorizado Compresión neumática externa (Venodyne) por 5 días o hasta plenamente ambulatoria Heparina de bajo PM: dalteparina 2500 U preop y a 12 h 5000 U post-op hasta día 5 o alta N: 211 > 40 años Cirugía por cáncer ginecológico Eco Doppler a los 3-5 días post-op Entrevista a los 30 días post-op Edad mediana: 61 años. Medicamentos, historia, riesgo, cirugía: balance TVP en 1 y 2 casos, respectivamente Sangrado: frecuencia, volúmenes, y N transfusiones – similares Maxwell. Obstetrics & Gynecology 2001; 98: 989-995 Tromboembolismo venoso y cirugía oncológica

Tromboembolismo venoso y cirugía oncológica Ensayo ENOXACAN: multinacional, aleatorizado, doble ciego Enoxaparina, 40 mg/d SC - desde 2 hs pre-Op Heparina no fraccionada SC cada 8 hs Mayores de 40. Cirugía curativa electiva, abdominopélvica Venografía bilateral mandatoria. Seguimiento: 3 meses N 1115 – venografías adecuadas en 631. Eventos TEV: 104 Eventos: 14.7 vs 18.2 % Sin diferencia en sangrado, otras complicaciones, ni en mortalidad a 30 o 90 d ENOXACAN Invest. Br J Surg 1997; 84: 1099-103 Tromboembolismo venoso y cirugía oncológica

Tromboembolismo venoso en cirugía oncológica Prevención primaria - en cirugía oncológica Autor N Exp Control Dur HR TEV% Sangr Mortal Bergqvist10 332 Enox Plac* 21d 0.40 4.8 12 6.1 4.8 1.8 3.6 Maxwell11 211 Enox Compr 3-5d Di Carlo12 842 DemS HepCa 7d 0.68 15 22 6.9 7.5 1.7 1.4 Boneu13 1351**Rev Hepar > 6d 1.09 4.4 4.8 - - *Terapia inicial, todos: Enoxaparina 40 x 6-10 d . 10% con Ca ginecológico. **> 50% con cáncer 10: N Engl J Med 2002; 346: 975-80 11: Ob Gyn 2001; 98: 989-95 12: Thromb Hemost 1999; 82: 30-4 13: Blood Coag Fibrinol 1993; 4 S21-2

Profilaxis de tromboembolismo venoso en cirugía oncológica Compresión neumática externa por 5 días o hasta plenamente ambulatoria 1 Heparina de bajo PM: dalteparina 2500 U preop y a 12 h 5000 U post-op hasta día 5 o alta 1 Enoxaparina 40 mg sc diaria, por 27-31 días 2 primera dosis: 10-14 hs preop Maxwell. Obstetrics & Gynecology 2001; 98: 989-995 Bergqvist. N Engl J Med 2002; 346: 975-80 (ENOXACAN II) Profilaxis de tromboembolismo venoso en cirugía oncológica

Tromboembolismo en cáncer Tratamiento oportuno y apropiado Remoción o suspensión de factores trombogénicos (catéteres, terapia sistémica) Manejo farmacológico racional basado en la evidencia con atención a riesgos e interacciones Interrupción de la vena cava: filtros

Tromboembolismo en cáncer Tratamiento oportuno y apropiado Decisiones: Manejo ambulatorio o en internación? Heparina de bajo PM, subcutánea, o no-fraccionada en infusión intravenosa? Predictibilidad del efecto Necesidad de monitoreo e infusión i.v. Tipo y duración óptima de la anticoagulación?

Tromboembolismo en cáncer Tratamiento oportuno y apropiado Heparina de bajo PM, o no-fraccionada? Meta-análisis* sobre 11 ensayos aleatorizados Con cáncer: 7 - 23% de pacientes. N = 279/ 3674 En este subgrupo: Menor mortalidad; OR 0.57 Heparina bajo PM: 16.7% (22 /132) Heparina no fraccionada: 25.9% (38/147) Reducción absoluta del riesgo: 9.75 NNT: 10 * Gould et al. Ann Intern Med 1999; 130:800-9

Tromboembolismo en cáncer Prevención secundaria Heparinas de bajo peso vs A. orales Autor N Ramas Dur HR Rec % Sangr Mortal Lee14 672 Dalt Cum* 6 m 0.48 9 17 6 4 39 41 Meyer15 138 Enx War 3 m 0.50 10.5 21 0 6 8 17 COLUMBUS16 1021 Rev Hep iv 5d** 5.3 4.9 3.1 2.3 7.1 7.6 14: Ensayo CLOT. N Engl J Med 2003; 349:146-53 - cáncer: 100% * Dalt inicial 15: Arch Int Med 2002; 162:1729-35 16: N Engl J Med 1997; 337:657-62 - con cáncer: 23% ** + anticoag oral desde inicio y por > 12 semanas .

Tromboembolismo en cáncer Prevención secundaria: duración óptima? Extrapolación: Luego del primer episodio de TVP idiopática (no cáncer) Tres meses vs un año de anticoagulación oral17 N: 267 3 meses vs un año seguim: 37 meses Recaída, 15.8 15.7 RR: 0.99 post 3m 8.3 0.7 post trat 5.1/año 5.0/año Sangrado 0 3.0 post 3 meses 17: Agnelli G. N Engl J Med. 2001:345:165-9.

Tromboembolismo en cáncer Prevención secundaria Luego de un segundo episodio: (cáncer: 7%) Ensayo Duración de anticoagulación 18 N: 227 6 meses vs indefinido RIN: 2.0 a 2.85 Recaída 20.7 2.3 RR: 8.0 Sangrado 2.7 8.6 RR: 0.3 Mortalidad 14.4 8.6 NS 18: Schulman S. N Engl J Med. 1997:336:393-8.

Prevención de tromboembolismo en ca ginecológico Análisis sistemático de la literatura: Ensayos aleatorizados heparina-versus-control Reducción de riesgo TVP con heparina: RR=0.58 Sin diferencia en sangrado o transfusiones Ensayos heparina vs HBPM, sin diferencia en riesgo TVP RR 0.91 (IC 0.38-2.17), pero bajo poder estadístico. N= 320 No se requirió reintervención por sangrado. Heparina no fraccionada, HBPM y compresión son consideradas efectivas, pero faltan ensayos clínicos aleatorizados de adecuado poder estadístico. Einstein. Gynecol Oncol. 2007; 105: 813-9

Prevención de tromboembolismo en ca ginecológico Encuesta postal sobre patrones de práctica, a 1073 miembros de la Soc Gynecologic Oncologists (SGO). 343/ 1073 (34%) respondieron 142/ 343 (42%) prefirieron doble profilaxis: compresión neumática externa (CNE) + anticoagulante 41% (n=141) prefirieron CNE sola Entre quienes prefirieron anticoagulante, 40% se inclinó por Enoxaparina pre- y/o post-op. Los encuestados percibieron que las pacientes con cáncer de ovario tendían el riesgo post-op más alto de TEP. Necesidad de ensayos clínicos aleatorizados sobre este tema. 18: Martino. Gynecol Oncol. 2007 Sep;106(3):439-45

Prevención de tromboembolismo postoperatorio Fondaparinux Pentasacárido sintético. Actividad anti- factor Xa, reversible. Subcutáneo. Vida media, 17 hs. Una dosis diaria. En cirugía por fractura de cadera, N: 1171 Fondaparinux 2.5 mg SC post-Op Enoxaparina 40 mg SC desde preOp, diariamente x > 5 días Seguimiento: 6 semanas Endpoints: TVP, TEP, sangrado grave, mortalidad TEV al día 11: 8.3 % vs 19.1% Sin diferencias en sangrado ni en mortalidad Eriksson. N Engl J Med 2001; 345:1298-1304

Prevención de tromboembolismo en cirugía abdominal de alto riesgo Fondaparinux Cirugía abdominal mayor con anestesia general. N: 2048 Fondaparinux 2.5 mg SC, iniciado 6 h post-Op Dalteparina 2500 U, 2h pre-Op y 10 h post-Op, luego 5000 U diarias SC. Por 5-9 días Endpoints: TVP por venografía, TEV sintomático, sangrado grave, mortalidad TEV: 4.6% vs 6.1% - 24% reducción Sangrado grave: 3.4% vs 2.4% Agnelli. Br J Surg. 2005; 92: 1212-20

Tromboembolismo en cáncer Efectos antineoplásicos de anticoagulantes? HBPM: del rumor al ensayo. Cáncer + TEV: Menor mortalidad en pacientes con cáncer tratados con HBPM vs no-fraccionada. Green D . Lancet 1992; 339: 1476. Meta-análisis sobre 1726 pacientes con cáncer. Conti S. Pathophysiol Haemost Thromb. 2003; 33(4):197-201. Ensayos aleatorizados. Cáncer avanzado SIN TEV: Ensayo “FAMOUS”. Dalteparina. Negativo. Kakkar AK J Clin Oncol 2004; 22: 1944-1948. Nadroparina 6 semanas vs placebo: Sobrevida 8.0 vs 6.6 meses. Klerk CPW. J Clin Oncol 2005; 23: 2130-35.

Tromboembolismo : Recomendaciones ACP 2007 Preferir HBPM en terapia inicial de TVP. Tanto HBPM como heparina no-fraccionada son adecuadas en EP HBPM eficaz y segura en terapia ambulatoria de TVP, y posiblemente en EP, en pacientes cuidadosamente seleccionados, y con adecuados servicios de soporte. Usar medias compresivas (elásticas) en TVP proximal, para prevenir S postflebítico. Iniciar antes de 1 mes, x 1 año. Snow. Ann Intern Med 2007; 146: 204-210.

Tromboembolismo : Recomendaciones ACP 2007 Hay insuficiente evidencia para recomendar una terapia de TEV en mujeres embarazadas. Mantener anticoagulación por 3-6 meses para TEV por factores transitorios; > 12 meses para TEV recurrente. Optima duración para TEV recurrente no se conoce. Beneficio por anticoagulación extendida (años). HBPM eficaz y segura en terapia a largo plazo en subgrupos de EP. Preferible (más eficaz) en cáncer. Snow. Ann Intern Med 2007; 146: 204-210.

Prevención de Tromboembolismo venoso Alerta electrónico Programa incorporado a la base de datos de pacientes Identifica pacientes internados en riesgo de TEV Asignación al azar. N 2506 Intervención: alerta electrónico s/ riesgo individual de TEV Decisión: a criterio del médico tratante Medidas disponibles: vendas compresivas, compresión neumática, heparina no fraccionada, HBPM, warfarina Endpoint: TEV clínico en 90 días Interv Control Profilaxis mecánica 10.0 1.5 Profilaxis farmacológica 23.6 13.0 Evento TEV clínico 4.9 8.2 Kucher. N Engl J Med 2005; 352: 969

Tromboembolismo en cáncer Conclusiones Riesgo incrementado, multifactorial Rol crítico de las medidas de prevención Opciones terapéuticas eficaces y seguras identificadas en ensayos controlados. Pendiente: Ensayos clínicos focalizados en Ginecología oncológica Optimizar la educación médica continua. Solucionar problemas de acceso y cobertura.

En contacto... e-mail: pedropoliti@gmail.com cancerteam@fibertel.com.ar Página Web: www.cancerteam.com.ar