I Beca Ana Balil Presentación de resultados preliminares Ana Medina Colmenero Centro Oncológico de Galicia A Coruña

Determinación de IGF-1 e IGFBP-3 en pacientes con cáncer de mama metástasico HER-2. Objetivo: Medir IGF-1 e IGFBP-3 de forma prospectiva en pacientes HER2 metastásicas tratadas con antiHER-2 y analizar su comportamiento ante la evolución de la enfermedad y el desarrollo de resistencia. El sistema IGF ha demostrado jugar un papel crítico fisiológico en el crecimiento y desarrollo así como en el mantenimiento de la homeostasis. Se compone de una gran familia de receptores, ligandos y proteínas de unión (binding proteins). IGF-I y IGF-II son unos polipéptidos que comparten un 62% de homología con la insulina y que se encuentran en altas concentraciones en la circulación con efectos sistémicos, hormonales y efectos locales principalmente paracrinos que influyen en el comportamiento celular. Aunque es el hígado el lugar de mayor producción de IGF-I, la cual está regulada por la hormona del crecimiento (GH), también se produce en una gran cantidad de tejidos con efectos paracrinos y autocrinos. Estos péptidos se ven afectados por diferentes factores individuales como la edad, sexo y estado nutricional. La bioactividad de IGF está regulada por una familia de proteínas de alta afinidad (IGFBPs). IGF-1 está ligada en un 80% al subtipo 3 (IGFBP-3) la cual limita su biodisponibilidad y su distribución a los tejidos diana.25 Tan sólo un 1% circula libre en suero. Algunas de estas proteínas también tienen efectos independientes. Además de su función fisiológica, este sistema está relacionado con la tumorogénesis y afecta a la proliferación, diferenciación, migración y apoptosis en células tumorales.

Justificación La amplificación o sobreexpresión de HER-2 supone un 20-30% de los CMM Se asocia a una mayor tendencia de aparición de metástasis y DFS y OS disminuida. Trastuzumab: TTP en monoterapia: 3-7.7 meses. TTP en combinación: 7.4-10.7 meses. Tasa de respuesta en monoterapia: 66-89% Federico Vázquez, Álvaro Rodríguez-Lescure, María Guirado and Elisa Gálvez. HER2-Positive Breast Cancer: Analysis of Efficacy in Different Groups. Cancer & Chemotherapy Rev. 2009;4:224-40

Justificación Mecanismos de resistencia a trastuzumab: Aumento en la señal celular: PI3K/Akt y PTEN Ras/MEK/ MapK Modulación de p27 Alteración de la interacción entre receptor y ligando: Expresión aumentada de factores de crecimiento. HER2 truncado. Upregulation de HER1 o/y HER3. Interferencia con mucina (MUC4) a nivel del receptor. Bloqueo incompleto del receptor HER. Reactivación del pathway a través de otras kinasas/ activación de otros pathways de supervivencia redundantes: ER IGFR Src, c-met, etc. Otros mecanismos: Autofagia.

Justificación IGF-1 e IGFBP-3 en relación con cáncer de mama: Relación con riesgo de cáncer de mama: IGF-1 circulante se asocia positivamente con riesgo de cáncer de mama. Se confina a tumores positivos para estrógenos. Evidencia preclínica: IGF-I es mitogénica y antiapoptótica IGFBP-3 es antiproliferativa y proapoptótica independientemente de IGFs. Endogenous Hormones and Breast Cancer Collaborative Group, Key TJ, Appleby PN, Reeves GK, Roddam AW. Insulin-like growth factor 1 (IGF1), IGF binding protein 3 (IGFBP3), and breast cancer risk: pooled individual data analysis of 17 prospective studies. Lancet Oncol. 2010 Jun;11(6):530-42. Khandwala HM. The effects of insulin-like growth factors on tumorigenesis and neoplastic growth. Endocr Rev. 2000 Jun;21(3):215-44.

Determinación de IGF-1 e IGFBP-3 en pacientes con cáncer de mama metástasico HER-2. Objetivos: Valorar variaciones de IGF-1 y IGFBP-3 como posibles indicadores de desarrollo de resistencia o de efectividad al tratamiento con trastuzumab. Describir las variaciones de IGF-I y IGFBP-3 en suero durante el tratamiento subsiguiente con trastuzumab, lapatinib u otro fármaco en fase de experimentación en pacientes HER-2 que han progresado a trastuzumab con cáncer de mama metastático. Describir las distintas variables relacionadas con la paciente, el tumor y el tratamiento y su relación con estas variaciones.

Material y métodos Periodo de reclutamiento Emplazamiento Población Febrero de 2009 a febrero de 2011 Emplazamiento Centro Oncológico de Galicia. A Coruña Población 31 pacientes cáncer de mama metastásico HER2+. 3 FISH negativos 25 pacientes en seguimiento. 3 pacientes (recientes) Consideraciones éticas: Aprobación Comité Ético de Investigación Clínica de Galicia (CEIC) en junio 2009.

Material y métodos Extracción IGF-1 e IGFBP-3 previo al tratamiento con trastuzumab 84/83 determinaciones de IGF-1 e IGFBP-3 3.36 determinaciones/paciente Técnica Determinación en suero Análisis por RIA Muestra refrigerada a 4ºC

Material y métodos Antecedentes familiares: 76.9% Edad al diagnóstico: 48 años ECOG: ECOG 0: 70.8% ECOG 1: 16.7% ECOG 2: 8.3% ECOG 3: 4.2% Estadio diagnóstico: I: 12% II: 28% III: 40% IV: 20%

Material y métodos Lugar de metástasis: Ósea: 11 pts. Pleuropulmonar: 6 pts. Ganglionar: 6 pts. Hepática: 5 pts. Pared/mama: 3 pts. SNC: 2 pt. Números de sitios afectados M1: 1: 14 pts. 2: 7 pts. 3 o más: 4 pts.

Material y métodos Todos son HER2 +++ Receptores hormonales: Positivos: 56% RE+RP+: 71.4% RE+RP-: 28.5% Negativos: 44% Ki-67: 10 pts. Alto: 70% Bajo: 30%

Material y métodos 76% recibieron tratamiento adyuvante QT: Antraciclinas y taxanos: 47.3% CMF: 26% Antraciclinas: 10.5% Taxanos: 10.5% Hormonoterapia: 36% Tamoxifeno: 88.8% Trastuzumab adyuvante: 47% Exitus: 12 pacientes (48%) y 1 perdida.

Material y métodos Tratamiento en primera línea: Trastuzumab/taxano +/- HT: 40% Trastuzumab/vinorelbina: 8% Trastuzumab/capecitabina: 8% Lapatinib/capecitabina: 4% Taxol/Bevacizumab: 4% Otros: (otros ensayos clínicos, Adriam/Taxano): 20%

Material y métodos Tratamiento en segunda línea: Trastuzumab/vinorelbina Lapatinib/capecitabina Otros: Capecitabina/suntinib; eribulina, neratinib/vinorelbina Lapatinib, etc. Tratamiento en tercera línea: Lapatinib/capecitabina, Trastuzumab/taxano, trastuzumab/hormonoterapia, etc.

Resultados determinación IGF-1

Resultados determinación IGFBP-3

Conclusiones Ampliar el periodo del estudio hasta n=50 pts. Continuar determinaciones pts incluidas Reclutar nuevos pacientes Análisis estadístico en proceso. En relación con las variaciones de IGF1 e IGFBP-3 Estudio con pocas pacientes y muy heterogéneo. Es interesante analizar diferencias entre el grupo receptores hormonales positivos/negativos. Líneas hormonales de larga duración en combinación con trastuzumab