MECANISMOS DE RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS

Tipos de Resistencia Natural o ADQUIRIDA. Recíproca o no recíproca. Cruzada homóloga o heteróloga.

Resistencia Clínica Conceptos: CMI, CMB y Categorías Clínicas. Ejemplo: Agente causal: E. coli. CMI de gentamicina: 4mg/l. Categoría Clínica: ITU: SENSIBLE Meningitis: RESISTENTE

Bases Genéticas de las Resistencias Mutación cromosómica: Un escalón: rifampicina, ácido nalidíxico. Múltiples escalones: quinolonas. Adquisición de material genético: Transformación, transducción, CONJUGACIÓN, TRANSPOSICIÓN e integrones.

Mecanismos bioquímicos de Resistencia Disminución de la penetración. Modificación enzimática. Eliminación activa. Modificación, protección o hiperpro- ducción de la diana. Nuevas vías metabólicas.

MECANISMOS DE RESISTENCIA 1. DISMINUCIÓN PENETRACIÓN 3. ELIMINACIÓN ACTIVA 4. MODIFICACIÓN DIANA 2. MODIFICACIÓN ENZIMÁTICA 5. NUEVAS RUTAS METABÓLICAS 4. HIPERPRODUCCIÓN DIANAS

1. Disminución de la penetración 1.1. Pérdida de porinas o alteración estructural de las mismas. BETA-LACTÁMICOS Citoplasma Membrana citoplasmática Espacio periplásmico Membrana externa Peptidoglicano PBP

1. Disminución de la penetración 1.2. Modificación del sistema de transporte: Transportador específico (Fosfomicina y sistema de transporte de la glucosa-6P). Transporte activo dependiente de energía (aminoglucósidos).

2. Modificación enzimática 2.1. Beta-lactamasas: BETALACTÁMICOS Cromosómicas o plasmídicas. Constitutivas o inducibles. Penicilinasas , cefalosporinasas, carbapenemasas.

2. Modificación enzimática 2.2. Enzimas modificadoras de amino-glucósidos: Acetiltransferasas Adeniltransferasas Fosfotransferasas. 2.3. Enzimas inactivantes de macrólidos o lincosamidas. 2.4. Acetilasa de quinolonas.

Membrana citoplásmica 3. Eliminación activa BOMBAS DE EXPULSIÓN Membrana externa Antimicrobiano Membrana citoplásmica Staphylococcus aureus Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa Lactobacillus lactis Tetraciclinas, macrólidos y quinolonas

4. Modificación, protección o hiperproducción de la diana 4.1. Modificaciones de la diana: Proteinas ribosómicas (aminoglucósidos, tetraciclinas, cloranfenicol, macrólidos y lincosamidas) Enzimas esenciales modificadas: PBPs (beta-lactámicos) ADN girasa (quinolonas) Enzimas de la ruta del ácido fólico (sulfamidas, trimetoprim)

4. Modificación, protección o hiperproducción de la diana 4.2. Protección de la diana: Proteinas Qnr y girasa (quinolonas) 4.3. Hiperproducción de la diana: PORINA PBPs R a ampicilina en Enterococcus

METABOLISMO DEL ÁCIDO FÓLICO Acido p-aminobenzoico + Pteridina Dihidropteroato sintetasa Acido dihidropteroico Dihidrofolato sintetasa Ácido fólico Dihidrofolato reductasa ÁCIDO FOLÍNICO R a sulfamidas SULFAMIDAS TRIMETOPRIM R a trimetoprim Aminoácidos. Bases púricas y pirimidínicas

Relación entre mecanismos de acción y resistencia a antimicrobianos Betalactámicos Quinolonas Macrólidos

Betalactámicos Mecanismo de acción: Mecanismos de resistencia Elongación del peptidoglicano (PBPs) Mecanismos de resistencia 1. Inactivación enzimática: betalactamasas 2. Alteración de la permeabilidad Porinas (OprD y P. aeruginosa) 3. Modificación de la diana Alteración de la PBP (SARM y PBP2) 4. Hiperproducción de la diana PBP : Enterococcus faecium y ampicilina

Quinolonas Mecanismo de acción: Mecanismos de resistencia Inhibidores de la ADN girasa Mecanismos de resistencia Modificación enzimática Acetiltransferasa (Enterobacterias) Modificaciones de la diana Mutaciones secuenciales cromosómicas Eliminación activa Bombas de expulsión Protección de la diana Proteínas Qnr (Enterobacterias)

Macrólidos Mecanismo de acción: Mecanismos de resistencia Inhibidores de la síntesis proteíca: Unión al ARNr 23S de la subunidad 50S. Inhiben la elongación (translocación) Mecanismos de resistencia Modificación enzimática Enzimas inactivantes de macrólidos 2. Eliminación activa Bombas de expulsión Modificación de la diana Metilación del ARNr