NEUROLÉPTICOS ATÍPICOS EN NIÑOS Y ADOLESCENTES SOCIEDAD CHILENA DE SALUD MENTAL Santiago, 28 de mayo del 2004 Dr. Julio Volenski Psiquiatra Infantil y de la Adolescencia Vicerrector Académico Universidad del Mar ARICA – IQUIQUE – CALAMA julio.volenski@udelmarnorte.cl

NEUROLÉPTICOS 1940 RESERPINA 1950 CLORPROMAZINA 1960 HALOPERIDOL, FLUFENAZINA, TIORIDAZINA. 1970 MOLINDONE 1980 LOXAPINA

NEUROLÉPTICOS 1990 CLOZAPINA RISPERIDONA OLANZAPINA QUETIAPINA 2000 ZIPRASIDONA ARIPRIPRAZOL

NEUROLÉPTICOS ATÍPICOS DIBENZODIAZEPINAS: CLOZAPINA, OLANZAPINA, QUETIAPINA, BENZAMIDAS SUSTITUÍDAS: AMISULPIRIDE DERIVADOS DEL BENZIZOXAZOL: RISPERIDONA ZIPRASIDONA

NEUROLÉPTICOS ATÍPICOS Hoy en día, la risperidona es uno de los cuatro psicofármacos más recetados por los Psiquiatras de la Infancia y Adolescencia británicos (superado por metilfenidato, paroxetina y fluoxetina) Clark A. F. Universidad de Manchester, UK. J Psychopharmacol. 2004

NEUROLÉPTICOS ATÍPICOS Entre enero de 1997 y diciembre del 2000, el gasto por uso de neurolépticos atípicos en niños y adolescentes en los Estados Unidos ha aumentado en un 138% (seguido por los antidepresivos con un 62%) Martin & Col. Universidad de Yale, USA. Arch Pediatr Adolesc Med. 2003

NEUROTRANSMISIÓN DOPAMINÉRGICA D1: STRIATUM, CORTEZA, SUSTANCIA NIGRA, TUBÉRCULO OLFATORIO D2: STRIATUM, SUSTANCIA NIGRA, HIPÓFISIS, RETINA, TUBÉRCULO OLFATORIO D3: NÚCLEO ACCUMBENS D4: NEURONAS GABAÉRGICAS EN CORTEZA, TÁLAMO, HIPOCAMPO, SUSTANCIA NIGRA D5: HIPOCAMPO, HIPOTÁLAMO

NEUROTRANSMISIÓN DOPAMINÉRGICA OCUPACIÓN D2 ASOCIADA A : DETERIORO COGNITIVO ELEVACIÓN DE PROLACTINA REDUCCIÓN DE SÍNTOMAS POSITIVOS (CON 70% DE OCUPACIÓN) EFECTOS EXTRAPIRAMIDALES (CON 80% DE OCUPACIÓN) Dosis ideal se encontraría con ocupación de 60 a 80%: equivalente a 2-3 mg/día de haloperidol

ATIPICIDAD (CLÍNICA) MENOS EFECTOS SECUNDARIOS EXTRAPIRAMIDALES IGUAL O MAYOR EFICIENCIA QUE LOS TÍPICOS PARA TRATAR SÍNTOMAS POSITIVOS ÚTILES EN EL TRATAMIENTO DE SÍNTOMAS NEGATIVOS EFICIENTES EN CONSULTANTES REFRACTARIOS

ATIPICIDAD (CLÍNICA) NO PROVOCAR HIPERPROLACTINEMIA POTENCIALMENTE MÁS EFICIENTES EN SÍNTOMAS AFECTIVOS POTENCIALMENTE MÁS EFICIENTES EN SÍNTOMAS COGNITIVOS MEJOR TOLERANCIA

EFECTOS ADVERSOS HAL TIO CLZ RIS OLZ QTP ZIP EAEP +++ + EAEP asoc a dosis ++ Disquinesia tardía +/- Elev de prolactina Agranulocitosis Ef anticolinérgicos Elevación GOT/GPT Hipotensión Sedación Prolongación QTc Aumento de peso

EFECTOS ADVERSOS Riesgo anual de incidencia de disquinesia tardía en 2769 pacientes tratados con risperidona, olanzapina, quetiapina, amisulpiride, ziprasidona: niños 0 % adultos 0,8 % adultos mayores 5.3 % Correll & Col. NY, USA. Am J Psychiatry. 2004

EFECTOS ADVERSOS OLANZAPINA: Estudio de 52 niños de 4 a 18 años, a quienes se midió enzimas hepáticas durante el Tto. con olanzapina, valproato y su combinación. Elevación significativamente mayor con la combinación farmacológica que con cada medicamento por separado 2 de ellos debieron discontinuar tratamiento (pancreatitis, esteatohepatitis) González-Heydrich & Col. Boston, USA. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2003

CAMBIO DE PESO EN 10 SEMANAS PLACEBO - 0.8 Kg ZIPRASIDONA +0.1 HALOPERIDOL +1.2 RISPERIDONA +2.1 QUETIAPINA +2.2 CLORPROMAZINA +2.6 TIORIDAZINA +3.1 OLANZAPINA +4.2 CLOZAPINA +4.5

GANANCIA DE PESO ALTA CLOZAPINA OLANZAPINA MODERADA RISPERIDONA QUETIAPINA BAJA ZIPRAZIDONA ARIPIPRAZOL Stigler & Col. Indiana University, USA. Paediatr Drugs. 2004

ATIPICIDAD (RECEPTORES) SELECTIVIDAD POR RECEPTORES DOPAMINÉRGICOS MENOR OCUPACIÓN DE RECEPTORES D2 ACCIÓN COMBINADA Y MÚLTIPLE: DA, 5HT, ALPHA, HISTAMINÉRGICOS, MUSCARÍNICOS, ETC ACCIONES PRESINÁPTICAS SOBRE LA LIBERACIÓN DE DA, 5HT, GLUTAMATO, GABA EFECTOS EN NEUROPLASTICIDAD Y NEUROPROTECCIÓN MAYOR O IGUAL OCUPACIÓN 5HT2/D2

ATIPICIDAD (AFINIDAD 5HT2/D2) Típicos < > Sulpiride Olanzapina Risperidona Clozapina Quetiapina Ziprasidona * >> *reduce recaptación de NA y 5HT

ATIPICIDAD (AFINIDAD POR RECEPTORES) HAL CLZ RIS OLZ QTP D2 (antipsicótico, EAEP) ++++ + +++ ++ 5HT2A (anti EAEP) 5HT2C (ganancia de peso) ALPHA1 (sedación, hipotensión) H1 (sedación, gan peso) M1 (anti EAEP, confusión) -

ATIPICIDAD (BIOLOGÍA MOLECULAR) ACCIÓN ANTAGONISTA CONJUNTA D2/5HT2 ACCIÓN SOBRE VÍAS GLUTAMATÉRGICAS CAPACIDAD Y VELOCIDAD DE UNIÓN Y DISOCIACIÓN DE LOS RECEPTORES D2

FARMACOCINÉTICA - FARMACODINAMIA Diferente respuesta en niños, durante su desarrollo: Cambios en absorción, distribución, metabolismo y excreción Maduración cerebral y de neurotransmisión provoca diferentes efectos farmacológicos No es posible extrapolar cálculos de dosis desde los adultos La concentración plasmática puede ser subterapéutica o tóxica

FARMACOCINÉTICA - FARMACODINAMIA Los niños poseen una alta densidad de receptores D1 y D2, en comparación a adultos: MAYOR SENSIBILIDAD A EFECTOS BENÉFICOS Y ADVERSOS

USO CLÍNICO Esquizofrenia de Inicio Precoz Tr de Gilles de La Tourette Autismo Infantil (y TGD) Tr. del Ánimo Tr de la Conducta con Agresividad Retraso Mental Tr Límite de la Personalidad Tr de la Conducta Alimentaria

Esquizofrenia de Inicio Precoz CLOZAPINA: 100-600 mg/d mejoría 21-62% sedación en 90% agranulocitosis 2%

Esquizofrenia de Inicio Precoz RISPERIDONA: <1,5 mg/d es efectivo en fase prodrómica

Esquizofrenia de Inicio Precoz RISPERIDONA - OLANZAPINA Estudio de 50 pacientes de 8 a 19 años, randomizado, doble ciego, comparando resultados con haloperidol Se consideró respondedores a: 88% de los tratados con olanzapina 74% de los tratados con risperidona 53% de los tratados con haloperidol Sikich & Col. Universidad de North Carolina, USA. Neuropsychopharmacology. 2004

Esquizofrenia de Inicio Precoz OLANZAPINA: Estudio de 9 niños hospitalizados con Dg. de Esquizofrenia, refractarios a tratamiento con al menos 2 drogas: Reducción de la psicopatología 12 semanas post baseline Cese de todos los síntonas extrapiramidales previos No aparición de nuevos síntomas extrapiramidales Sin efectos adversos en química sanguínea, seguimiento hematológico y parámetros ECG Significativo aumento de peso (6,1 +/- 3,25 kg) Seguimiento de 1 año: mantención de mejoría clínica en 8 consultantes Mozes & Col. Ness Ziona, Israel. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2003

Esquizofrenia de Inicio Precoz OLANZAPINA: Estudio de 20 niños de 6 a 15 años con Dg. de Esquizofrenia, tratados en dosis variables con olanzapina, evaluados por 1 año con BPRS-C, monitoreo de ef. extrapiramidales y peso corporal. Subescalas BPRS-C de tr. del pensamiento y excit. psicomotora, y SAPS mejoraron en 6 semanas Subescalas BPRS-C de ansiedad, y SANS mejoraron significativamente luego de 1 año 74% fueron considerados respondedores 100% mostró ganancia de peso mayor a lo esperado. 25% discontinuó el estudio por tal razón 0% de disquinesia tardía Ross & Col. University of Colorado, USA. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2003

Esquizofrenia de Inicio Precoz OLANZAPINA: Estudio de 60 adolescentes de 12 a 17 años con Dg. de Esquizofrenia, Tr. Esquizoafectivo y Tr. Esquizofreniforme, evaluados por 8 semanas con PANSS, CGI, CGAS y pesquisa de ef. extrapiramidales Mejoría significativa en PANSS, CGI y CGAS Ef. Adversos más frecuentes: aumento de apetito y sedación 2 jóvenes necesitaron tratamiento por los efectos extrapiramidales Ross & Col. University of Colorado, USA. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2003

Esquizofrenia de Inicio Precoz QUETIAPINA: Estudio de 10 adolescentes de 12 a 16 años con Dg. de Tr. Psicóticos crónicos o intermitentes, recibiendo dosis iniciales de 25 mg/d hasta 400 mg/d Mejoría significativa en PANSS y CGI Mejoría de síntomas extrapiramidales previos Sin efectos adversos serios, cambios hematológicos o en la química sanguínea de relevancia Los efectos colaterales más relevantes fueron taquicardia postural e insomnio McConville & Col. Universidad de Cincinnati, USA. J Clin Psychiatry. 2000

Tr de Gilles de La Tourette SULPIRIDE: 200-800 mg/d eficacia de 60%

Tr de Gilles de La Tourette ZIPRASIDONA: 30 mg/d 35% de mejoría efectos ansiolíticos rol antidepresivo

Tr de Gilles de La Tourette ZIPRASIDONA: Estudio de 28 niños de 7 a 17 años, tratados (versus placebo) por 56 días con dosis inicial de 5 mg/d hasta 40 mg/d Mejoría significativa en reducir la severidad global y los tics totales Efecto colateral más común fue la somnolencia transitoria No hubo aparición de efectos extrapiramidales, acatisia o disquinesia tardía Sallee & Col. Cincinnati, USA. am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2000

Tr. de Gilles de La Tourette OLANZAPINA: Reporte de 3 casos no respondedores a otras drogas, tratados con 2,5 – 10 mg/d Importante reducción de tics Mejoría de la adaptación social Se encontró sedación moderada y ganancia de peso Lucas Tarracena & Col. Madrid, España. Actas Esp Psiquiatr. 2002

Tr de Gilles de La Tourette RISPERIDONA: 1-4 mg/d eficacia de 60% ef secundarios >20%

Tr. de Gilles de La Tourette RISPERIDONA: Estudio comparativo de eficacia y seguridad (versus pimozida) de 19 niños de 7 a 17 años, tratados por 4 semanas. Risperidona se asoció a mayor reducción de tics Risperidona produjo mayor ganancia de peso No se reportó efectos adversos serios ni cambios ECG Gilbert & Col. Kansas City, USA. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2004

Tr. de Gilles de La Tourette RISPERIDONA: Estudio de 26 niños y 8 adultos tratados por 8 semanas con una media de 2,5 mg/d. Risperidona se asoció a mayor reducción de tics (36%) con relación a placebo (11%), en niños Risperidona produjo ganancia de peso (media de 2,8 kg). Sin aumento con placebo No se reportó efectos extrapiramidales ni cambios en la conducción cardiaca Scahill & Col. Universidad de Yale, USA. Neurology. 2003

Tr. de Gilles de La Tourette QUETIAPINA: Estudio de 12 niños de 11,4 +/- 2,4 años tratados por 8 semanas con una media de 73 +/- 22 mg/d. Reducción estadísticamente significativa de los tics en un rango de 30 a 100% 3 niños manifestaron sedación en la primera semana de tratamiento Mukaddes & Col. Universidad de Estambul, Turquía. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2003

Autismo infantil y TGD CLOZAPINA: hiperactividad, agresividad 200-400 mg/d 19-39% efectividad

Autismo infantil y TGD RISPERIDONA: mejoría conductual favorece integración social 1-4 mg/d 25 - 50% efectividad

Autismo infantil y TGD RISPERIDONA: Estudio de 9 niños autistas evaluados con Children’s Behavioral Checklist y Rutter’s Autistic Behavioral Rating Scale Mejoría de juego, adaptación al cambio, conducta autista, conducta destructiva, problemas del desarrollo, nivel de actividad Sin efectos adversos extrapiramidales Discreta sedación, aumento de apetito y constipación Nishimura & Col. Universidad de Tokushima, Japón No To Hattatsu. 2003

Autismo infantil y TGD RISPERIDONA: Estudio de seguimiento de niños autistas de 2,2 a 3,7 años, tratados con risperidona en dosis de 0,25 a 0,5 mg/d: Mejoría en hiperactividad, irritabilidad y agresividad Mejoría en interacción social y en adaptación y cooperación a su tratamiento Buena tolerancia, sin efectos adversos significativos Boon-Yasidhi & Col. Univers. de Mahidol,Tailandia. J Med Assoc Thai. 2002

Autismo infantil y TGD RISPERIDONA: Estudio de 53 niños de 3,6 a 6,6 años, con TGD, seguidos por 3 años 47% continuó con risperidona post-estudio 53% la discontinuó: ef. colaterales 22% elección de los padres 19% ineficacia 6% decisión del psiquiatra 6% 46,8% fueron considerados respondedores, con mejor resultado en mejorar la alteración conductual y la disregulación afectiva que en el funcionamiento interpersonal 65% incremento asintomático de prolactina 15% aumento del apetito Masi & Col. Instit. de Neurol. y Psiq. Inf, Pisa, Italia J Clin Psychiatry. 2003

Autismo infantil y TGD OLANZAPINA: mejoría conductual estabilización anímica reduce aislamiento social 5-10 mg/d

Autismo infantil y TGD OLANZAPINA: Observación de 7 pacientes tratados durante un promedio de 17,7 meses con dosis de 5 – 10 mg/d, mostró: Bajo perfil de efectos colaterales Mejoría significativa en CGI scale Mejoría en puntaje GAF scale Sravrakaki & Col. Ottawa, Canada. J Psychiatry Neurosci. 2004

Autismo infantil y TGD QUETIAPINA: mejoría conductual estabilización anímica 100-350mg/d

Autismo infantil y TGD ZIPRASIDONA: Estudio de 12 niños y adolescentes de 8 a 20 años tratados durante 6 a 30 semanas con dosis de 20 a 120 mg mostró: 6 fueron considerados respondedores (CGI: “mejor” o “mucho mejor”) Efecto colateral más común fue la sedación Sin Ef. adversos cardiovasculares Cambio de peso promedio fue de –2,5 kg McDougle & Col. Universidad de Indiana, USA. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2002

Trastorno Bipolar OLANZAPINA: Estudio de 23 niños de 5 a 14 años con Tr. Bipolar, tratados con monoterapia con olanzapina en dosis de 2,5 – 20 mg/d, por 8 semanas. 96% completó el estudio Mejoría significativa en YMRS y en el puntaje de manía de CGI-S scale. Síntomas extrapiramidales no aparecieron en relación a baseline Ganancia de peso de 5,0 +/- 2,3 kg Frasier & Col. Belmont, USA. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2001

Trastorno Bipolar OLANZAPINA – RISPERIDONA: Una amplia revisión bibliográfica permite afirmar que existe evidencia del efecto antimaniaco de litio, valproato, olanzapina y risperidona. Barroilhet & Col. Universidad de Navarra, España. Actas Esp Psiquiatr. 2003

Trastorno Bipolar CLOZAPINA: Estudio de 10 adolescentes (12 a 17 años) hospitalizados por manía aguda o episodios mixtos, sin respuesta a Ttos. tradicionales (estabilizadores del ánimo, antipsicóticos), se trataron con dosis de 75-300 mg/d. Todos los pacientes respondieron positivamente luego de 15 a 28 días (CGI) Ef. colaterales (sedación, enuresis, sialorrea) no llevaron a reducir dosis Ganancia de peso promedio de 7 kg en seis meses Sin caída de GB ni crisis convulsivas en 12-24 meses Masi & Col. Pisa, Italia. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2002

Alteraciones de la Conducta RISPERIDONA: Estudio de 10 niños con Trastorno de la Conducta (DSM-IV) tratados por 6 semanas con dosis de 1,5 a 3,0 mg/d (versus placebo) Risperidona fue superior a placebo en mejorar la agresión en todas las escalas Risperidona fue razonablemente bien tolerada No hubo desarrollo de efectos extrapiramidales Findling & Col. Univers. de Case Western, USA. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2000

Alteraciones de la Conducta RISPERIDONA: Estudio de 51 niños con severas alteraciones conductuales de diverso origen tratados durante 9 meses. Mejoría clínica demostrada en el 76% Sedación 27% Ganancia de peso 20% Ef. anticolinérgicos 10% Ef. extrapiramidales 8% King & Col. New South Wales, Australia. J Paediatr Child Health. 2003

Alteraciones de la Conducta RISPERIDONA: Estudio de 107 niños de 5 a 12 años con conducta severamente disruptiva e inteligencia subnormal, tratados con 0.02–0.06 mg/kg/d de risperidona (dosis media 1,5 mg/d). Efectos adversos más comunes: somnolencia (33%), cefalea (33%), rinitis (28%), ganancia de peso (21%) Aumento transitorio y asintomático de prolactina No hubo cambios en ESRS ni disquinesia tardía No hubo alteraciones en ECG ni signos vitales Mejoría rápida, significativa y mantenida del problema conductual Findling & Col. University Hospital of Cleveland, USA. Am J Psychiatry. 2004

Anorexia Nerviosa OLANZAPINA: Estudio de 2 adolescentes hospitalizados por Anorexia Nerviosa Mejoría del peso corporal Menores niveles de nerviosismo Reducción de la ansiedad previa a las comidas Mejoría del sueño Mayor aceptación del tratamiento Boachie & Col. Ottawa, Canada. Int J Eat Disord. 2003

Anorexia Nerviosa OLANZAPINA: Estudio de 5 adolescentes con diagnóstico de Anorexia Nerviosa Mejoría de la ideación autoreferente en relación a la imagen corporal y al peso Efecto sedante y reducción de las fobias asociadas a la alimentación Mayor aceptación del tratamiento Mehler & Col. Univ. de Wurzburg,Alemania. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2001