Estudio de Fase III de monoterapia con tocilizumab

El estudio SATORI: Study of Active controlled TOcilizumab monotherapy for Rheumatoid arthritis patients Inadequately treated with MTX

SATORI: Población de pacientes Estudio de Fase III, a doble ciego, controlado con placebo Tocilizumab (TCZ) versus metotrexato (MTX), ambos en monoterapia Pacientes con artritis reumatoidea (AR) activa con respuesta previa inadecuada al MTX Se permitieron corticoides en dosis bajas y estables (  10 mg/día) y antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65(suppl II):59.

SATORI: Objetivos del estudio Evaluar la eficacia y seguridad de la monoterapia con tocilizumab versus monoterapia con MTX, para la reducción de signos y síntomas de AR Criterio de valoración principal: respuesta ACR20 a la semana 24 Criterios de valoración secundaria: Respuestas ACR50 y ACR70 Cambios en DAS28, proporción de remisiones DAS28 y criterios de respuesta EULAR Seguridad Eventos adversos Evaluaciones de laboratorio Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65(suppl II):59.

SATORI: diseño del estudio (1) 8 mg/kg de tocilizumab cada 4 semanas más placebo u 8 mg/semana de MTX más placebo durante un período de 24 semanas. De 127 pacientes reclutados, 125 pacientes recibieron ≥1 dosis la medicación del estudio TCZ 8 mg/kg + placebo MTX + placebo Pacientes aleatorizados61 64 Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65(suppl II):59.

SATORI: diseño el estudio (2) Criterio de valoración principal: respuesta ACR20 en la semana 24 Infusión TCZ 8 mg/kg + placebo Placebo + MTX Última observación Selección AleatorizaciónPeríodo de tratamientoFase abierta Criterio de valoración principal 0 Semana Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65(suppl II):59.

SATORI: criterio de inclusión clave AR diagnosticada de acuerdo a los criterios ACR 1987 Duración de la enfermedad  6 meses Tratados con 8 mg/semana de MTX durante al menos 8 semanas AR activa definida como:  6 articulaciones sensibles (TJC) y  6 articulaciones inflamadas (SJC) (conteo de 28 articulaciones en cada caso) Tasa de eritrosedimentación (TES)  30 mm/h y proteína C- reactiva (PCR)  1 mg/dl Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65(suppl II):59.

SATORI: Características demográficas y clínicas iniciales (población ITT) TCZ 8 mg/kg (n=61) MTX (n=64) Mujeres/varones (%)90/1075/25 Media de edad (años)52,650,8 Media de duración de AR (años)8,58,7 Media de DMARs previos (n)3,33,6 Dosis de corticosteroides (equivalente en mg prednisolona) 6,15,4 Clase Steinbrocker (I:II:III:IV)2:49:10:07:50:7:0 Estadio Steinbrocker (I:II:III:IV)1:20:22:183:18:17:26 Media de SJC12,412,7 Media de TJC13,814,2 Media de PCR (mg/dl)3032 Media de TES (mm/h)51,9 Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65(suppl II):59. ITT=intención de tratamiento

SATORI: distribución de pacientes Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65(suppl II): pacientes enrolados 33 (50%) completaron el estudio Monoterapia con MTX 8 mg/semana abandonaron: – EAs 3 – Falta de eficacia 20 – Requer. pacientes 3 – Violación del protocolo 4 – Otros 1 2 no tratados Monoterapia con Tocilizumab 8 mg/kg (89%) completaron el estudio 7 abandonos: – EAs 2 – Falta de eficacia 1 – Violación del protocolo 2 – Otros 2

SATORI: Tasa de ACR20 significativamente más alta con tocilizumab (población ITT) Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65(suppl II):59. P<0,001 Pacientes (%) Tiempo (semanas) LOCF P<0,001 LOCF=proyección de la última observación MTX TCZ 8 mg/kg

SATORI: Mejoría significativa en todos los puntajes ACR con tocilizumab (población ITT) Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65(suppl II):59. 80,3% 6,3% 49,2% 29,5% 25% 10,9% ACR20ACR50ACR70 MTX TCZ 8 mg/kg Pacientes (%) p<0,001

SATORI: Mejorías consistentes en los criterios de respuesta DAS28 y EULAR con TCZ (ITT) TCZ 8 mg/kg (n=61) MTX 8 mg/wk (n=64) Valor de p DAS28 inicial (media)6,16,2 NS ΔDAS28 a la semana 24 (media)*─3,3─1,1<0,001 Remisión DAS28 en la semana 24** (% pacientes) 43,11,6<0,001 Buena respuesta EULAR en la semana 24* (% pacientes) 65,53,2<0,001 Respuesta EULAR buena + moderada en la semana 24* (% pacientes) 96,639,7<0,001 Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65(suppl II):59. *LOCF; **DAS28<2,6

SATORI: La monoterapia con Tocilizumab mejora significativamente los signos y síntomas de AR Mejoría significativa en los puntajes ACR20, ACR50 y ACR70 con el tratamiento con tocilizumab durante 24 semanas Respuestas DAS28 también mejoraron significativamente: >40% de los pacientes lograron remisión (DAS28<2,6) La mayoría de pacientes tratados con tocilizumab lograron un resultado bueno o moderado, de acuerdo a los criterios de respuesta EULAR Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65(suppl II):59.

SATORI: Eventos adversos (EAs) con una incidencia >5% (población de seguridad) Pacientes, n (%) TCZ 8 mg/kg (n=61) MTX (n=64) Pacientes con  1 EA (%) 56 (91,8)46 (71,9) Nasofaringitis11 (18,0)7 (10,9) Estomatitis11 (18,0)– Hiperlipidemia4 (6,6)1 (1,6) Cefalea4 (6,6)2 (3,1) Erupción4 (6,6)2 (3,1) Diarrea4 (6,6)1 (1,6) IVRS3 (4,9)4 (6,3) Abandonos debidos a EA (%)2 (2,8)3 (4,7) Ocurrencia de EAs graves (EAGs) (%)4 (6,6)3 (4,7) Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65(suppl II):59. IVRS= infección de vía respiratoria superior

SATORI: Anomalías de laboratorio con una incidencia >5% (población de seguridad) Pacientes, n (%) TCZ 8 mg/kg (n=61) MTX (n=64) Total de anomalías de laboratorio (%)15 (23,4)34 (55,7) Reportes de anomalías de laboratorio con una incidencia ≥5% (%) Aumento del colesterol sanguíneo2 (3,1)22 (36,1) Aumento de lipoproteína de baja densidad2 (3,1)17 (27,9) Aumento de triglicéridos en sangre2 (3,1)12 (19,7) Aumento de LDH sanguíneo4 (6,3)6 (9,8) Aumento de lipoproteínas de alta densidad 2 (3,1)4 (6,6) ALT aumentada7 (10,9)3 (4,9) AST aumentada5 (7,8)2 (3,3) Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65(suppl II):59.

SATORI: Aumento de lípidos con tocilizumab (población de seguridad) Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65(suppl II):59. TC mg/dL HDL-c mg/dL Tiempo (semanas) CT= colesterol total; HDL-c= colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad TCZ 8 mg/kg MTX

SATORI: El índice aterogénico no aumentó con tocilizumab (población de seguridad) Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65(suppl II):59. Índice aterogénico = (CT – HDL-c)/HDL-c Índice aterogénico Tiempo (semanas) CT= colesterol total; HDL-c= colesterol asociado a lipoproteína de alta densidad TCZ 8 mg/kg MTX

SATORI: Elevaciones transitorias en los niveles de ALT con tocilizumab (población de seguridad) Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65(suppl II):59. Hepatograma (ALT) ALT=alanina aminotransferasa; LOCF=última medición proyectada Tiempo (semanas) LOCF Niveles de ALT (IU/L) TCZ 8 mg/kg MTX

SATORI: La terapia con tocilizumab fue generalmente bien tolerada Incidencia similar de EAGs (4,7–6,6%) en los grupos de TCZ y MTX No se observó tuberculosis A pesar de los incrementos en el CT y el HDL-c en el grupo de TCZ, el índice aterogénico no cambió Elevación transitoria de ALT, que se normalizó al final del tratamiento Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65(suppl II):59.

SATORI: Conclusiones El tratamiento en monoterapia con tocilizumab durante 24 semanas mejoró significativamente los signos y síntomas de AR con enfermedad activa Tocilizumab es generalmente bien tolerado Tocilizumab puede ser un tratamiento efectivo para pacientes con AR que tienen una respuesta inadecuada a MTX Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65(suppl II):59.

El estudio SAMURAI: Study of Active controlled Monotherapy Used for Rheumatoid Arthritis, an IL-6 inhibitor

SAMURAI: Población de pacientes Un estudio multicéntrico, aleatorizado, controlado, a ciegas para el evaluador de radiografías Monoterapia con tocilizumab (TCZ) vs. monoterapia con drogas modificadoras de la artritis reumatoidea (DMARs) convencionales Pacientes con artritis reumatoidea (AR) activa con respuesta previa inadecuada a ≥1 DMAR o inmunosupresores Duración de la enfermedad <5 años Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2007; 66:1162–1167.

SAMURAI: objetivos del estudio Capacidad de la monoterapia con tocilizumab, versus la monoterapia convencional con DMAR, para prevenir el daño articular progresivo Criterio de valoración principal Cambios desde el inicio hasta la semana 52 en el puntaje total de Sharp (TSS) Criterios de valoración secundaria ACR20, ACR50 y ACR70 DAS28 Seguridad Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2007; 66:1162–1167.

SAMURAI: diseño del estudio (1) 8 mg/kg de tocilizumab cada 4 semanas o terapia convencional con DMAR durante un período de 52 semanas. De 306 pacientes aleatorizados al tratamiento, 302 recibieron ≥1 dosis de la medicación en estudio DMARs incluidos: Metotrexato (MTX), salazosulfapiridina, bucilamina, mizoribina y D-penicilamina TCZ 8 mg/kgDMARs Pacientes aleatorizados Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2007; 66:1162–1167.

SAMURAI: diseño del estudio (2) Estudio a ciegas para el evaluador de radiografías TCZ 8 mg/kg DMARs convencionales Última observación Selección RandomizaciónPeríodo de tratamientoFase abierta 0 Semana Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2007; 66:1162–1167. Infusión Criterio de valoración primario

SAMURAI: principales criterios de inclusión AR diagnosticada de acuerdo a los criterios ACR 1987 Duración de la enfermedad  6 meses y <5 años Edad >20 años Inadecuada respuesta a  1 DMAR/inmunosupresor AR activa definida como:  6 articulaciones sensibles (TJC) y  6 articulaciones inflamadas (SJC) (recuento de 28 articulaciones en cada caso) Tasa de eritrosedimentación (TES)  30 mm/h y proteína C- reactiva (PCR)  2 mg/dl Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2007; 66:1162–1167.

SAMURAI: Datos demográficos iniciales (población ITT) TCZ 8 mg/kg (n=157) DMARDs (n=145) Mujeres/varones (%)80/2082/18 Media de edad (años)52,953,1 Media de duración de la AR (años)2,22,4 Fracasos con DMARs (n) 2,72,8 MTX y al menos una DMAR (%) 4353 Monoterapia con MTX (%) 7344 Dosis de MTX (mg/semana) 6,97,1 Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2007; 66:1162–1167.

SAMURAI: características iniciales de la enfermedad (población ITT) TCZ 8 mg/kg (n=157) DMARDs (n=145) Clase Steinbrocker (I:II:III:IV)12:126:19:011:114:20:0 Estadio Steinbrocker (I:II:III:IV)14:77:46:2018:57:51:19 Media de TJC (de 49)15,314,4 Media de SJC (de 46)12,511,9 Media de TES (mm/h)70,871,0 Media de PCR (mg/dl)4749 Media de DAS286,56,4 Hallazgos radiográficos: TSS modificado (escala de 0–448)28,330,6 Puntaje de erosión (escala de 0–280)13,813,9 Puntaje de estrechamiento de espacio articular (0–168) 14,516,7 Progresión de TSS anual estimada14,112,3 Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2007; 66:1162–1167.

Tocilizumab (88%) completaron 14 abandonaron 134 (85%) completaron 23 abandonaron DMARs pacientes enrolados 3 no tratados 1 no tratado SAMURAI: distribución de pacientes Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2007; 66:1162–1167.

SAMURAI: Puntajes ACR significativamente más altos con tocilizumab (población ITT) Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2007; 66:1162–1167. DMARs ACR20 ACR50 ACR70 Pacientes (%) 0 Tiempo (semanas) Tocilizumab 8 mg/kg ACR20 ACR70 ACR50 ITT=intención de tratamiento

SAMURAI: Mejoría significativa en DAS28 con tocilizumab (población ITT) Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2007; 66:1162– Weeks Puntaje DAS Tiempo/semanas DMARs TCZ 8 mg/kg

SAMURAI: Efecto positivo de tocilizumab sobre otras medidas de eficacia clínica (ITT) Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2007; 66:1162–1167. *Definido como DAS28 <2,6; **cuestionario de salud modificado TCZ 8 mg/kg n=157 (%) DMARDs n=145 (%) Remisión DAS28* a la semana ACR70 durante 6 meses consecutivos242 Puntaje MHAQ** mejorado en la semana

SAMURAI: Mejoría significativa en TSS con tocilizumab (población ITT) Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2007; 66:1162–1167. Cambio en el TSS desde el inicio Probabilidad acumulativa 00,10,20,30,40,50,60,70,80,91 –10 – mg/kg de TCZ DMARs TSS=Puntaje Total de Sharp

SAMURAI: Mejoría significativa en los resultados radiográficos con tocilizumab (ITT) Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2007; 66:1162–1167. DMARs TCZ 8 mg/kg Media de cambios desde el inicio Puntaje Total SharpPuntaje de erosiónEstrechamiento del espacio articular 1,5% 2,9% 0,9% 3,2% 6,1% 2,3% P<0,01 P<0,001 P<0,05

SAMURAI: la monoterapia con Tocilizumab proporciona beneficios radiográficos en pacientes con AR Mejoría significativa en TSS, puntaje de erosión y mediciones de estrechamiento del espacio articular a la semana 52 Las respuestas ACR20, ACR50 y ACR70 mejoraron también significativamente: >59% de los pacientes lograron remisión (DAS28 <2,6) Los beneficios clínicos y radiográficos se traducen en mejor función física y mayor la calidad de vida Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2007; 66:1162–1167.

SAMURAI: Eventos adversos (EAs) con una incidencia >5% (población de seguridad) n (%) TCZ 8 mg/kg (n=157) DMARDs (n=145) Número total de EAs Nasofaringitis5647 Erupción176 Diarrea13 Cefalea113 Estomatitis913 Eczema96 Náuseas92 Prurito92 Paroniquia91 Vómitos85 Fractura vertebral por compresión38

SAMURAI: Eventos adversos graves (EAGs) (población de seguridad) n (%) TCZ 8 mg/kg (n=157) DMARDs (n=145) Número total de EAGs2819 Neumonía32 IVRS21 Celulitis2– Gastroenteritis13 Herpes zoster11 Herpes simplex1– Absceso perianal1– Sepsis–1 Infección no identificada1– IVRS=Infección vía respiratoria superiorNishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2007; 66:1162–1167.

SAMURAI: La terapia con tocilizumab fue generalmetne bien tolerada Incidencia similar de EAGs (13–18%) en los grupos de TCZ y DMARs No se observaron casos de tuberculosis No hubo complicaciones cardiovasculares asociadas con anomalías lipídicas Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2007; 66:1162–1167.

SAMURAI: Conclusiones Los signos y síntomas de AR mejoraron significativamente con tocilizumab Tocilizumab fue superior a los DMARs convencionales en la inhibición de la progresión radiográfica Tocilizumab fue generalmente bien tolerado con un perfil de seguridad similar al observado en estudios de Fase II Estos datos respaldan el uso de tocilizumab para el tratamiento de la AR Nishimoto N, et al. Ann Rheum Dis 2007; 66:1162–1167.

Palabras claves ACR EAs ALT Índice aterogénico PCR DAS28 Remisión DAS28 DMAR Respondedor inadecuado a DMAR Eficacia Erosión TES Criterios de respuesta EULAR Daño articular Estrechamiento del espacio articular MHAQ Monoterapia MTX Respondedor inadecuado a MTX LDL-c AINEs Radiológico Estudio aleatorizado, controlado EAGs Seguridad SAMURAI SATORI Signos y síntomas SJC TC TJC Puntaje Total Sharp Tocilizumab Rayos X