HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGENITA Dr. Oscar Espinoza Robles Servicio de Endocrinología Instituto Nacional de Salud del Niño

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGENITA 1.- Anatomía –histología – fisiología 2.- Esteroidogenesis suprarrenal. 3.- Definición –epidemiologia 4.- Genética molecular 5.- Clasificación 6.- Diagnostico 7.- Tratamiento 8.- Casos clínicos

-Estrés - Hipoglicemia Ritmo circadiano EJE HIPOTALAMO HIPOFISIS SUPRARRENAL -Estrés - Hipoglicemia -Injuria - Hipotensión -Cirugía -Fiebre Ritmo circadiano HIPOTALAMO CRH Vasopresina Citoquinas proinflamatorias (-) ACTH (-) CORTISOL OAER

ESTEROIDOGÉNESIS Endocrine Reviews feb 2011, 32(1) 81 -151 ACAT: Colesterol acil transfersa HSL: Hormona lipasa sensible Endocrine Reviews feb 2011, 32(1) 81 -151

Glomerular Reticular Fascicular Ganong William F. Review of Medical Physiology. 22ª Ed. Copyright © 2005 McGraw-Hill Companies

Desoxicorticosterona DEFICIENCIA DE LA 21HIDROXILASA ACTH COLESTEROL StAR PREGNELONONA 17 OH PREGNELONONA DEHIDROEPIANDOSTERONA 17OHPROGESTERONA PROGESTERONA ᇫ4 Andostrenediona 21 α hidroxilasa Desoxicorticosterona 11 Desoxicortisol( CS) 11 OHasa Cortisol Corticosterona 18 OH Corticosterona Aldosterona OAER

1,100 2 1,8 3 0,15 0,4 1,5 0,16 8 - 25 0,6 Tasa de secreción ( mg/dia) TASA DE SECRECION DIARIA Y CONCENTRACION PLASMATICA: HORMONAS ESTEROIDES SUPRARRENALES Tasa de secreción ( mg/dia) Concentración plasmática (ng/ml) CORTISOL 8 - 25 50 - 200 DHEAS 6 - 8 1,100 ANDROSTENEDIONA 2 1,8 CORTICOSTERONA 1 - 4 3 DESOXICORTICOSTERONA 0,6 0,15 DESOXICORTISOL 0,4 1,5 ALDOSTERONA 0,10 – 0,15 0,16

REGULACION DE LA FUNCION SUPRARRENAL EJE HIPOTALAMO HIPOFISO ADRENAL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA y POTASIO SISTEMA NERVIOSO AUTONOMO GLUCOCORTICOIDES ANDROGENOS MINERALO CORTICOIDES CATECOLAMINAS

HSC HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGENITA La HSC se define como un grupo de enfermedades congénitas(AR) , donde se produce un error en la esteroidogenesis suprarrenal. La síntesis de : Glucocorticoides , mineralocorticoides , andrógenos se ven alterados en forma parcial o total. Cuadros clínicos , se pueden manifestar en el periodo neonatal, durante la infancia , la adolescencia o la vida adulta. Las alteraciones de la acción enzimática : disminución en la síntesis de las hormonas por debajo del bloqueo y un aumento de los productos previos a dicho bloqueo. El bloqueo : - Alteración en la síntesis del cortisol - Aumento compensador de la ACTH. - Que al actuar tempranamente durante el desarrollo embrionario y fetal implica una hipertrofia de la glándula suprarrenal

PREVALENCIA La incidencia de la HSC por déficit de la 21α Hidroxilasa es variable según las poblaciones estudiadas , extraídos o no de los programas de tamizaje , en los varones puede pasar desapercibido en la primera exploración y posteriormente cuando se instala el cuadro de perdida salina , fallecer súbitamente sin que se realice el diagnostico. La metabolopatía hereditaria más frecuente en la infancia , incidencia general para las formas clásicas de 1/15,000. La prevalencia en los lugares que se realiza tamizaje es variable : - 1/23,000 Nueva Zelanda - 1/ 280 Indios Yupic (Alaska) - Europa : 1/10,000 – 1/23,000 DEFECTO ENZIMATICO 21α Hidroxilasa(95%) 11-β-hidroxilasa. 3-β-hidroxiesteroide deshidrogenasa. 17-α-hidroxilasa/17- 20 liasa Star

HSC GRUPO DE ENFERMEDADES CONGENITAS AR MUTACIONES ERROR EN LA ESTEROIDOGENESIS SUPRARRENAL DEFICIENCIA DE UNA DE LAS ENZIMAS NECESARIAS PARA LA SINTESIS DEL CORTISOL AUMENTO DE ACTH HIPERPLASIA SUPRARRENAL ACUMULACION DE METABOLITOS

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGENITA 21-hidroxilasa Hiperandrogenismo y virilización Pérdida salina, sexo ambiguo 11-hidroxilasa Hiperandrogenismo y virilización Hipertensión arterial 17-hidroxilasa Hipogonadismo hipergonadotrófico Hipertensión arterial 3ß-HSD Hipogonadismo en varones, virilización en niñas Insuficiencia adrenal StAR Insuficiencia suprarrenal lipoidea Hipogonadismo

GENETICA MOLECULAR DE LA 21OHASA CYP21AIP C4B CYP21A2 1 2 Recombinaciones asimétricas EN MEIOSIS 1 2 DUPLICACIONES 1 2 2 DELECIONES DE C4B Y MUTACIONES 21OH OAER

GEN CYP21A1P(Pseudogen)

MUTACIONES MAS FRECUENTES Inserción de 1 nucleótido Corrimiento marco de lectura Forma PS Grandes deleciones Forma PS Cluster Ile 235 Asp Val 236 Glu Met 238 Lys Forma PS Q318X Glu por Stop codón Forma PS Pro 30 Leu Forma NC 30-60% AE Deleción 8bp Corrimiento marco de lectura Forma PS 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 nt656 Adenina - Guanina Splicing aberranete Forma PS Ile 172 Asn Forma VS 1% AE Val 281 Leu Forma NC 50% AE Arg 356 Trp Forma PS AE= Actividad enzimática

Estudio genético de la hiperplasia suprarrenal congénita por deficiencia de 21-hidroxilasa en pacientes peruanos y sus familiares * Juan Falen Boggio1,2, Carlos Del Águila Villar2,3, Rómulo Lu de Lama2, Maria I. Rojas Gabulli2,3, Jorge Chirinos Rodriguez4, Oswaldo Núñez Alamache2,5 y Atsushi Mikami6 Materiales y pacientes. Se estudió la frecuencia de las mutaciones genéticas de los alelos y de la deleción del gen CYP21 en 20 pacientes con hiperplasia suprarrenal congénita y 31 familiares (13 padres, 13 madres y 5 hermanos). Se utilizó la técnica de (PCR) en el laboratorio del Instituto de Salud Pública de la Ciudad de Sapporo (Japón), teniendo en cuenta las alteraciones genéticas conocidas en Japón y Estados Unidos. Tabla 1. Cuadro hormonal y electrolítico de pacientes con hiperplasia suprarrenal congénita Tipo 17-OH P DHAE-S Cortisol Na+ K+ 21-OH vir. 48.50 ± 414.14 ± 15.6 ± 136.66 ± 5.23 ± (n = 9) 26.73 551.10 7.0 5.46 1.25 21-OH p.s. 128.55 ± 188.00 ± 47.0 116.00 ± 7.63 ± (n = 7) 113.99 86.27 5.77 1.33 Los valores representan media ± desviación estándar Vir. Virilizante, p.s. pierde sal Parte del presente trabajo fue presentado a la XI Reunión de la Sociedad de Endocrinología Pediátrica (SLEP) en Valdivia (Chile) del 23 al 27 de Noviembre de 1997

Tabla 2. Frecuencia alélica (%) de mutaciones en pacientes con deficiencia de 21-hidroxilasa Alteración genética Variedad Pierde sal virilizante P30L 7,42 nt656G 25,0 e3-8pp 3,57 I172N ex6clust V28IL 14,28 Q318* R356W Deleción 14,30 52,14 Ninguna conocida 21,40 28,57 Conclusiones. Existe una frecuencia de mutaciones alélicas similares a aquella que se encuentran en la población japonesa, posiblemente por el origen asiático del poblador peruano. Algunas alteraciones genéticas eran desconocidas y corresponderían a mutaciones no registradas.

CLASIFICACIÒN CLINICA Déficit 21OH asa Gravedad clínica y biológica Forma clásica Formas no clásicas VIRILIZANTE SIMPLE Acne Hirsutismo Pseudo pubertad PERDEDORA DE SAL precoz Esterilidad feto Lactante Infancia adolescencia Adulto Endocrinol Nutri 2007; 54(4) 216-24 OAER

CARACTERISTICAS DE LAS DIFERENTES FORMAS DE HSC DEBIDA A DEFICIT DE 21HIDROXILASA Fenotipo Características Clásica, perdida salina Clásica, virilizante simple No clásica Edad en el momento dx Genitales Aldosterona Renina Cortisol 17-OH-Prog. Testosterona TTO Incidencia %de enzimatica V: nacimiento a 6 m M: nacimiento a 1m V: normales o Macrogenit. M: ambiguos Disminuida Aumentada >20000ng/ml V: aumenta en prepubertad M: aumenta Glucocorticoides+mineralocorticoides+sodio 1:15000-20000 V:1.5 a 4 â M: naci a 2â V: normal o macrog Normal Podría aume 10000-20000ng/ml V: aumenta en prep Glucocorticoides 1:50000-60000 1 V: niño a adulto M: niña a adulta V: normales M:+/-clitomegalia 1500-10000ng/dl V: aumenta en pre M: variable 1:1000 20-50

ESTADIOS DE PRADER

CRISIS SUPRARRENAL AGUDA Falla aguda, real o relativa de las glándulas suprarrenales en la secreción de glucocorticoides o mineralocorticoides frente a una condición de estrés.

SECUENCIA CLINICA DE LA HSC La perdida de sal, por deficiencia de aldosterona se inicia en la segunda semana de vida en la secuencia siguiente: + RN detiene ascenso ponderal. + Baja de peso. + Vómitos aislados, que luego se intensifican. + Deshidratación. + Acidosis metabólica. + Shock hipovolémico. + Muerte entre la tercera y quinta semana de vida si no se trata adecuadamente con corticoides. 

LABORATORIO HIPONATREMIA HIPERKALEMIA HIPOGLICEMIA RETENCIÓN NITROGENADA ACIDOSIS NEUTROPENIA CON LINFOCITOSIS RELATIVA Y EOSINOFILIA

EXAMENES AUXILIARES Generales: Cariotipo, edad ósea Determinaciones hormonales: - 17-OH Progesterona - DHA-S - Androstenodiona Actividad Renina Plasmática (PRA) Dosaje de electrolitos: sodio y potasio Ecografía pélvica: que comprenda a las glándulas suprarrenales y búsqueda de genitales internos

DIAGNOSTICO PRENATAL Embarazos de riesgo de la forma clásica, padres portadores de la mutación CYP21A2. La corteza suprarrenal se forma en la 4 ta sem y los androgenos son secretados en la 7ma sem. La técnica preferida para el diagnóstico prenatal es el análisis genético usando DNA extraído de las células vellosidades coriónicas o amniocitos para análisis del gen CYP21B. Primer trimestre : biopsia corial , cariotipo estudio genético molecular. Segundo trimestre : análisis del liquido amniótico Tratamiento : 5- 8 sem de gestación , periodo de diferenciación de genitales . Dexametasona 20 ug/Kg/dia dividida en 3 dosis Hasta la sema 10 -12 donde se toma la muestra de vellosidades coriales y se obtiene el ADN fetal Technical Report: Congenital Adrenal Hyperplasia PEDIATRICS Vol. 106 No. 6 December 2000

TRATAMIENTO EN EL RN LA HIDROCORTISONA ES EL CORTICOIDE TODOS LOS PACIENTES CON DEFICIENCIA DE 21 HIDROXILASA CLASICA Y PACIENTES SINTOMATICOS CON LA ENFERMEDAD NO CLASICA DEBEN RECIBIR GLUCOCORTICOIDES Endocrine Reviews 21: 245–291, 2000 LA HIDROCORTISONA ES EL CORTICOIDE DE ELECCION DURANTE LA NIÑEZ thelancet Vol 365 June 18, 2005

TRATAMIENTO Medidas generales : . -Terapia de rehidratación - Usar Cloruro de sodio 9o/oo - Evitar el uso de POTASIO. (Control de electrolitos posibilidad de reponer K) Corticoterapia: Succinato de hidrocortisona : 50- 100 mg/m2s.c./IM como dosis inicial, luego cada 8 hrs. N Engl J Med 2003;349:776-88.

TRATAMIENTO Mineralocorticoide (Fluorhidrocortisona) Dosis de 0.1 mg por día. Su presentación es por vía oral (de ser posible puede ser administrada por sonda nasogástrica). - 20mg de succinato de hidrocortisona por vía parenteral equivalen a 0.1 mg de fluorhidrocortisona Estabilidad clinica : Glucocorticoides, mineralocorticoides VO Suplemento ClNa 20% VO (4-6 mEq/L/Kg/dia) Usar en cada toma. N Engl J Med 2003;349:776-88.

TRATAMIENTO OBJETIVOS DE TRATAMIENTO SON: Frenar la secreción de ACTH y el hiperandrogenismo. Corregir el déficit de mineralocorticoideo y evitar la depleción sódica. Asegurar un crecimiento normal para permitir que la pubertad, el desarrollo y función gonadal y posteriormente la función reproductora se realicen normalmente. Pang, S. (1997).

- Minimizando acción de los androgenos - Previniendo la virilización . CONSENSO POR LA SOCIEDAD DE ENDOCRINOLOGÍA PEDIÁTRICA LAWSON WILKINS Y LA SOCIEDAD EUROPEA DE ENDOCRINOLGIA PEDIATRICA (2002) El tratamiento no imita la secreción fisiológica . El objetivo : - Reemplazo de la deficiencia de los esteroides . - Minimizando acción de los androgenos - Previniendo la virilización . - Optimizar el crecimiento. Evitando aceleración EO - Proteger la fertilidad. El resultado no siempre es el ideal. El consenso esta basado sobre experiencias clínicas. INFANCIA : Hidrocortisona : 25 mg/m²/día, disminuir los niveles elevados de androgenos. Tab. VO DOSIS TÍPICA : 10 – 15 mg/m²/día 3 veces al día. Dosis excesiva : Supresión del crecimiento, sind. Cushing Mayor dosis en la noche vs el día es controversial

Generalmente al tratar de normalizar la 17OHP se da sobre tratamiento. HC es la droga elegida por su menor tiempo de vida media y menor efecto en el crecimiento. En un ensayo clínico el efecto en la supresión del crecimiento fue 15 veces mas potente la Prednisolona Vs la hidrocortisona. Punthankee et al 2003 J. Peditr 143: 402-405 Otro ensayo clínico sobre la Dexametasona es 70 a 80 veces mas potente que la HC sobre la supresión del crecimiento. Pacientes con HSC virilizante simple. Rivkees et al 2000. Pediatr 106; 767-773. Del Aguila C. ; Falen J. ; Rojas. M.; Evolución del Crecimiento en pacientes con diagnostico de Hiperplasia Suprarrenal Congénita perdedora de sal durante los dos primeros años de vida. SLEP 1996. En el IESN se evaluaron 14 pacientes diagnosticados con HSC en un periodo de 2 años comparando el crecimiento en relación a la terapia de reemplazo. Concluyendo que a los 24 mese de edad se nota un mejoramiento del score Z que demuestra un crecimiento compensatorio de estos pacientes fundamentalmente los que recibieron hidrocortisona.

TERAPIA DE MANTENIMIENTO PARA CRECIMIENTO EN HSC EN LA INFANCIA Droga Dosis total Distribución diaria Hidrocortisona 10 – 15 mg/m²/d 3 veces al día Fludrocortisona 0,05 – 0,2 mg/d 1-2 veces al día Suplemento Na 1-2g/d(17-34mE/d)infancia Dividido en varias tomas

PUBERTAD A pesar de la terapia de reemplazo adecuada , el control puede no ser óptima debido a la mayor necesidad cortisol La talla adulta de los pacientes CAH se correlaciona negativamente con la dosis de GC administrados en la pubertad temprana, los pacientes tratados con menos de 20mg/m²/dia en el inicio de la pubertad son significativamente más altos que los que recibieron dosis más altas de HC. Por lo tanto, durante la pubertad para el tratamiento se recomienda dosis : 15 – 17 mg/m²/dia. (LWPES/ESPE CAH 2002).Cerca de la finalización del crecimiento lineal, GC de acción prolongada puede ser utilizado.

RECOMENDACIÓN La dosis se debe de individualizar para cada paciente por estar influenciada por múltiples factores : Genotipo. Grado de actividad residual enzimática. Metabolismo y farmacocinética del cortisol. OBJETIVO : tratar con la mínima dosis eficaz que permita un equilibrio entre crecimiento y desarrollo puberal normal con una supresión adecuada de los androgenos suprarrenales. PRECAUCIONES : - Infra dosificación podría llevar a una pubertad precoz con cierre prematuro de las epifisis y talla baja final. Virilizacion , desarrollo de tumores adrenales y gonadales . Sobredosificacion: Sindrome de Cushing, retardo de crecimiento, adiposidad central.

PARAMETROS DE SEGUIMIENTO Datos clínicos Exámenes auxiliares Peso Talla Velocidad de crecimiento Desarrollo puberal Presión arterial 17OHprogesterona Electrolitos Androstenediona. DHAS. ACTH ARP Edad osea

TRATAMIENTO TRATAMIENTO DURANTE ESTRÉS: Fiebre o enfermedades intercurrentes se duplica o triplica la dosis de mantenimiento de hidrocortisona oral. Si no hay tolerancia oral se inicia con hidrocortisona IM 25mg en niños menores de 6 meses de edad, 50 mg en niños entre 6 meses y 2 años de edad y 100mg en mayores de 2 años. Speiser PW(2001). J Endocrinol Invest 2001; 24:681-91

Otras estrategias terapéuticas Flutamida: es un inhibidor de andrógenos, se da para poder disminuir las dosis de hidrocortisona. Inhibidores de la aromatasa. Tratamiento combinado GH + análogo LHRH (mejoría de talla final) Adrenalectomía bilateral (en casos muy difíciles de controlar farmacológicamente)

Guías Anticipatorias 6-16años >16 años Lancet 2005;365:2125-36 Crecimiento y dllo. Puberal Caracteristicas del dllo. Psicosexual Evaluar TART Adherencia Cirugía si corresponde >16 años SOP Hirsutismo TART Psicosexualidad Obesidad Resistencia a insulina. Desde RN- 8a Diagnostico precoz Determinación sexo Planificar cirugías Crecimiento y dllo. Prevenir hipoglicemias Prevenir crisis Guías Anticipatorias HIDROCORTISONA HIDROCORTISONA PREDNISONA O DEXA FLORINEF 0,1-0,3 FLORINEF 0,1 FLORINEF NaCl 1-2 g/d LHRHa GH ACO/FLUTAMIDA MANEJO MULTIDISCIPLINARIO Lancet 2005;365:2125-36

EQUIVALENCIA S DE LOS CORTICOIDES