ANTIHISTAMÍNICOS H1 Ph.D. Randolph Alonso

Antihistamínicos Son fármacos que se usan para contrarrestar o bloquear los efectos causados en el organismo por la liberación de histamina.

Antihistamínicos tipo H1. Efectos de los antihistamínicos tipo H1. 1.-Acción antihistamínica.-inhiben los efectos de la histamina. 2.-Efectos sobre el SNC. Depresor. Algunos son eficaces para prevenir mareos (pero no son útiles si el mareo ya esta presente). 3. Acción anticolinérgica Los derivados de etanolamina y etilendiamina pueden antagonizar a la acetilcolina en los nervios periféricos, es decir producen efectos semejantes a los de la atropina.

Efectos de los antihistamínicos tipo H1. 4.-Acción antiadrenérgica. Los derivados de la fenotiacina ejercen ligero efecto de bloqueo de los receptores alfa adrenérgicos.

Efectos de los antihistamínicos tipo H1. 5.-Acción anestésica local. La difenhidramina y la prometacina principalmente, pero en realidad la mayoría de los antihistamínicos pueden producir anestesia local debido a que bloquean los canales del Na en la célula.

Efectos de los antihistamínicos tipo H1. 6.-Acción antiserotoninérgica. Algunos antihistamínicos, por ejemplo la ciproheptidina pueden bloquear a los receptores de la serotonina.

Antihistamínicos La histamina es una amina primaria derivada del imidazol. La mayor fuente de histamina en el cuerpo humano son los mastocitos. Esta se almacena en forma inactiva dentro de los gránulos basófilos de los mastocitos tisulares y leucocitos circulantes.

Tautómeros de la Histamina El mono y el dicatión son considerados formas biológicamente activas, la especie no protonada, es la que atraviesa las membranas.

Monocatión alílico es suficiente para actividad agonista. 4-Cloroimidazol, tiazole, 1,2,4-triazol y piridina análogos agonista de la histamina. Monocatión alílico es suficiente para actividad agonista. Grupo-Me en posición alfa reduce el tautomerismo, aumenta la selectividad por el receptor H3

Conformación Gauche, o eclipsada, inducido por el grupo α-metil → H3. Conformación anti o trans → H1 y H2

La Histamina se sintetiza en el aparato de Golgi en las células mastocitos y basófilos por descarboxilación enzimática. Alergeno - Antígeno → IgE (interviene en el proceso de hipersensibilidad) → FcRI receptor ( superficie de la célula Mastocito) → dimerización IgE-Fc (alergeno) → exocitosis de granulositos (histamina y citoquinas).

Tipos de receptores histamínicos

Receptores H1 Están en el músculo liso bronquial, gastrointestinal y en el cerebro.

Receptores H2 Presentes en la mucosa gástrica, útero y cerebro. Aumentan también la permeabilidad vascular y estimulan la secreción ácida gástrica.

Receptores H3 Están en el cerebro y en el músculo liso bronquial. Son responsables de vasodilatación cerebral y podrían estar implicados en un sistema de retroalimentación o feedback negativo, por el cual la histamina inhibe su propia síntesis y liberación desde las terminaciones nerviosas

QUÍMICA DE LOS ANTIHISTAMÍNICOS Los antihistamínicos típicos poseen una cadena lateral de etilamina (similar a la de la propia histamina) unida a uno o más grupos cíclicos.

Clasificación ANTIHISTAMÍNICOS H1 1ª GENERACIÓN 2ª GENERACIÓN

Seguimos la próxima Clase Recuerden que este tema requiere 10 horas de estudio independiente Las horas de consulta son los Jueves de 9:00 a 10:00 am.

1ª GENERACIÓN O SEDATIVOS DIFENHIDRAMINA DIMENHIDRINATO CLORFENIRAMINA HIDROXICINA PROMETAZINA KETOTIFENO

Características Estructurales Las características estructurales de los antagonistas de receptores H1 se han empleado históricamente para clasificarlos en seis grupos químicos: etilendiaminas etanolaminas alquilaminas fenotiazinas piperazinas piperidinas

Etilendiaminas primera generación H1. Sedante a nivel del SNC

Etanolaminas o aminoalquiléter → difenhidramina, vida ½ , Efecto anticolinérgico → taquicardia Sedante a nivel del SNC → sueño

Actividad antihistamínica del esteroisómero de clemastina RR>SS >R,S > S,R enantiómeros

Alcanos y alquenos antihistamínicos ampliamente utilizados →

Piperazinas Piperazinas están relacionadas con etilenediaminas y las etanolaminas benziléter → Vértigo, mareos, supresión de las nauseas y vómitos. Ciclizina y meclizina → Efecto Teratogénico ratones, en humano () Hidroxizina ansiedad y estrés emocional, Metabolito ácido Cetirizina II Generación, Sedante a nivel del SNC

Antihistamínicos tricíclicos Fenotiazina cadena lateral 2 átomo C máximo, 3 o mas átomos de C efecto antipsicótico

Antihistamínicos tricíclicos

Nuevos Antagonistas Varios de los nuevos antagonistas de los receptores H1 son piperidinas o al menos poseen anillos piperidínicos

Antihistamínicos Los antihistamínicos de primera generación contienen anillos aromáticos y sustituyentes alquil que los hacen lipofílicos, lo que explica su capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica (BHE) Difenilhidramina

Antihistamínicos Esto ha intentado evitarse suprimiendo o añadiendo radicales en la estructura molecular. Así, terfenadina precisa su estructura t-butil-fenilbutanol para no cruzar la BHE. Terfenadina

Antihistamínicos El grupo etilamina, común a los antihistamínicos, también es compartido por muchos anticolinérgicos y bloqueantes adrenérgicos, por lo que estos compuestos tienen efectos antidopaminérgicos, antiserotoninérgicos y antimuscarínicos, que en muchos pacientes resultan indeseables, aunque también se han utilizado con fines terapéuticos

Antihistamínicos La acción antiemética de muchos antihistamínicos (difenhidramina, dimenhidrinato, fenotiacinas) se deben en gran parte a sus propiedades sedantes y anticolinérgicas centrales difenhidramina dimenhidrinato

Antihistamínicos Con algunos antihistamínicos, tales como ciproheptadina, ketotifeno, astemizol y cetirizina, se produce, además, un incremento del apetito, que se ha atribuido a una acción anti-serotoninérgica. cetirizina ciproheptadina astemizol

Antihistamínicos Este efecto indeseable, que está bien establecido para ciproheptadina, sobre todo, se ha utilizado a menudo en "reconstituyentes" ciproheptadina

2ª GENERACIÓN O NO SEDATIVOS LORATADINA CETIRIZINA EBASTINA EPINASTINA TERFENADINA ASTEMIZOL

Segunda generación

Loratadina La loratadina y su metabolito descarboetoxiloratadina inhiben la liberación de triptasa y α2-macroglobulina, interleucina 6 (IL-6) e IL-8, leucotrienos y prostaglandina D2 (PGD2) y la expresión de ICAM-1 y de antígenos HLA-II en la superficie de células epiteliales. Loratadina

Loratadina LORATADINE

Síntesis Loratadina Reactivos: (a) diethyl 3-chlorobenzylphosphonate, NaOMe, DMF, 35°, then 0.5 h at rt; (b) 5% Pd-C, EtOAc; (c) HOAc, H2O2, 20 h, 60°; (d) DMS, 80°, 3 h; (e) H2O, NaCN, 20 h, rt;

Síntesis Loratadina Reactivos: (f) NaOH, EtOH, reflux; (g) SOCI2, PhH, reflux, 1.5 h; (h) CS2, AICl3, 19 h, rt; (i) Et20, Mg, N-methyl-4-chloropiperidine, reflux 6 h; (j) c.H2SO4, 2 h, rt;

Síntesis Loratadina Reactivos: (k) ethyl chloroformato PhH, reflux, 2 h

Metabolismo de Loratadina Metabolismo vía procesos oxidativos y no hidrólisis directa. No [ ]  SNC metabolito No afecta canal K células cardíacas

Antihistamínicos Loratadina tiene un radical éster carboxietil para limitar su distribución en el SNC Loratadina

Cetirizina La cetirizina reduce la atracción de las células inflamatorias tras la provocación con antígeno e inhibe la expresión de la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) en la superficie de células epiteliales. También podría bloquear la producción de leucotrienos (LTC4) inducida por antígeno. cetirizina

Cetirizina Zyrtec Interacciona con Fármacos Anti-colinergico y depresores del sistema nervioso central CETIRIZINE

Síntesis Cetirizina

Metabolismo del Hidroxizina a Cetirizina Altamente selectivo H1, no cardiotóxico, Sedante a nivel del SNC (II generación)

Terfenadina La terfenadina inhibe los productos de activación de eosinófilo, así como la expresión de ICAM-1 de superficie, y puede inhibir la liberación de leucotrienos, basófilos y eosinófilos. Terfenadina

Terfenadina TERFENADINE

Síntesis Terfenadina Reacctivos: (a) PhMgBr, Et20, -20°, 45 min then reflux 1 h; (b) PtO2, MeOH, H2, 3-4 atm.; (c) AICla; (d) KHCOa, KI, PhMe, reflux, 60 h:

Síntesis Terfenadina TERFENADINE Reacctivos: (e) KOH, MeOH, KBH4, 0°, 1 h.

Terfenadina metabolito Terfenadina → Fexofenadina→ No arritmias

Astemizol (HISMANAL) Retirado del Mercado US por producir prolongación de las arritmias ventriculares, debido a sus metabolitos, además el rango de seguridad es muy estrecho. El astemizol no se ha relacionado con somnolencia, aunque sí con ganancias de peso

Astemizol ASTEMIZOLE

Síntesis Astemizol Reacctivos: (a) NaOH, H2O, CS2, CICO2Et, 10° then 60°, 2 h; (b) EtOH, rt, 16 h;

Síntesis Astemizol Reacctivos: (c) Mel, EtOH, reflux 8 h; (d) p-F- C6H4CH2Br, Na2COS, DMF, 70°.

Síntesis Astemizol Reacctivo: (e) 48% HBr, reflux 3 h; (f) p-MeO-C6H4(CH2)20Ms, Na2COS, DMF, 16 h, 70°.

Metabolismo del Astemizol Metabolismo del Astemizol 4-aminopiperidina, tóxico cardiovascular Norastemizol es el metabolito activo seguro.

Azelastina La azelastina tópica, inicialmente estudiada como un antihistamínico "de acción dual" de perfil clínico similar a ketotifeno u oxatomida, también parece disminuir el infiltrado eosinófilo y la expresión de ICAM-1 de superficie en células epiteliales nasales. AstelinÃ? Nasal Spray contains 0.1% azelastine hydrochloride in an aqueous solution at pH 6.8 ± 0.3. It also contains benzalkonium chloride (125 mcg/mL), edetate disodium, hypromellose, citric acid, dibasic sodium phosphate, sodium chloride, and purified water. azelastina

Azelastina Clinical interaction studies with the known CYP3A4 inhibitor erythromycin failed to demonstrate a pharmacokinetic interaction. Cimetidine (400 mg twice daily), a nonspecific P450 inhibitor, raised orally administered mean azelastine (4 mg twice daily) concentrations by approximately 65%. Ketoconazole (200 mg twice daily for seven days) interfered with the measurement of azelastine plasma concentrations; however, no effects on QTc were observed.

Ebastina La ebastina podría tener un efecto antagonista sobre la liberación inducida por IgE de prostaglandina D2 y leucotrieno C4/D422. ebastina