Incidencia de los Errores Congénitos del Metabolismo (ECM) 1/800 RN vivos presenta un ECM Muchos de ellos desarrollan ENFERMEDAD METABÓLICA a lo largo de su vida 50% en el Período Neonatal

ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO CONSIDERACIONES En el 95 % de los casos se transmiten de forma autosómica recesiva. Se deben a mutaciones (alteraciones estables y hereditarias del DNA). Existen más de 700 errores innatos del metabolismo codificados. ENFERMEDAD METABÓLICA CONGÉNITA: Es la producida por un defecto en la función de una reacción enzimática determinada

ENFERMEDADES METABÓLICAS Enfermedades raras (<5/10000) Alta dependencia del Sistema Sanitario Especializado Hace 25-30 anos → la mayoría letales Hoy en día → muchas tratables Nuevas necesidades por el aumento de supervivencia

¿Cómo podemos identificar un ECM en un recién nacido? 1.- CRIBADO NEONATAL: obligatorio actualmente para la fenilcetonuria y el hipotiroidismo congénito. Con la espectrometría de TANDEM MASAS: cribaje simultáneo de: Los trastornos del metabolismo de los aminoácidos y de los ácidos orgánicos. Los trastornos del metabolismo de los ácidos grasos.

Precoz de Alteraciones Metabólicas Pruebas de Detección Precoz de Alteraciones Metabólicas A los 3 días de vida (48 horas con ingesta oral) Extracción de sangre del talón que se impregna en papel S & S Objetivos realizar la determinación al 100% de los recién nacidos diagnóstico correcto e inicio del tratamiento en los primeros 20 días de vida

JARABE DE ARCE Leu + Leu + Ile Ile Pro Pro Ala Ala Phe Phe Val Val Leu 100 100 Pro Pro 95 95 90 90 85 85 80 80 JARABE DE ARCE 75 75 70 70 65 65 60 60 55 55 % Intensidad % Intensidad 50 50 45 45 40 40 Ala Ala 35 35 30 30 25 25 Phe Phe 20 20 Val Val Leu Leu Ala Ala Glu Glu 15 15 Phe Phe Ser Ser Gly Gly 10 10 Val Val Tyr Tyr Gly Gly Asp Asp Glu Glu 5 5 Met Met Tyr Tyr 140 140 160 160 180 180 200 200 220 220 240 240 260 260 280 280 300 300 m/z, uma m/z, uma

¿Qué entendemos por Hiperfenilalaninemia? Fenilalanina hidroxilasa Niveles de fenilalanina en sangre > 2,5 mg/dl (150mol/L) por alteración en el metabolismo hepático de este aminoácido Fenilalanina Tirosina Fenilalanina hidroxilasa (enzima) BH4 (cofactor) 98% casos  déficit enzimático 2% casos  alteración del cofactor

Clasificación de la Hiperfenilalaninemia FORMA GRAVE O FENILCETONURIA CLÁSICA (PKU) FORMA MODERADA DE PKU HIPERFENILALA- NINEMIA POR ALTERACIÓN DEL COFACTOR HIPERFENILALA- NINEMIA TRANSITORIA HIPERFENILALA- NINEMIA BENIGNA En: Prematuros Hijos de madres con fenilcetonuria Inmadurez hepática Patología renal Fármacos Niveles de fenilalanina al diagnóstico Actividad enzimática Tolerancia dietética de fenilalanina 6 – 20 mg/dl (360-1200 mol/l) > 20 mg/dl (>1200 mol/l) Prácticamente indetectable < 350 mg/día < 6 mg/dl (<360 mol/l) Variable Normal. Deficiencia en la síntesis o reciclaje de BH4 < 10% de lo normal 10 – 35% de lo normal Entre 350 – 500 mg/día No precisan dieta Dieta + fármacos

La hiperfenilalaninemia es hereditaria Herencia Autosómica Recesiva Padres son portadores Probabilidad de un 25% de tener un hijo con hiperfenilalaninemia en cada embarazo Estudio de mutaciones (+de 400)

FENILCETONURIA CLÁSICA (PKU) Características Sintomatología clínica Al nacimiento: Aspecto normal. Piel blanca, cabello rubio, ojos claros Más tarde: Piel seborreica o con eczema. Olor a ratón. Microcefalia. Retraso mental Retraso de crecimiento. Prognatismo mandibular. Bioquímica: Fenilalanina en sangre elevada (> de 20 mg/dL). A veces, moderada (6-20 mg/dL) Metabolitos de la Fenilalanina en orina, elevados. Tirosina normal o baja. BH4. Normal. Tratamiento Dietético. Restringido en fenilalanina. Cuando los niveles sanguíneos de fenilalanina están entre 2.5-6mg/dL se hará seguimiento clínico y analítico sin restricción dietética.

Objetivos terapéuticos Mantener los niveles de fenilalaninemia entre 2-6 mg/dl desde el nacimiento hasta los 12 años de edad Niveles sanguíneos de 2-10 mg/dl de fenilalanina en el adolescente y adulto En el embarazo: Mantener los niveles de fenilalaninemia < 6 mg/dl, desde 3 meses antes de la concepción y durante toda la gestación

Tratamiento dietético Hay que restringir el aporte de fenilalanina Restricción de proteínas naturales. Proteínas especiales: fórmulas comerciales que aportan los aminoácidos esenciales pero están exentas de fenilalanina. Alimentos bajos en proteínas. Evitar aspartamo (edulcorante), usado en muchos alimentos “light” y en algunos medicamentos.

Tratamiento dietético Para llevar a cabo la dieta adecuadamente Buena balanza (con una sensibilidad de 1 ó 2 gr) Tablas con el contenido de proteína o fenilalanina de los alimentos 1 gr de proteína  50 mg de fenilalanina Los padres y más adelante los niños deben familiarizarse con el contenido de fenilalanina de los alimentos, y no depender de indicaciones rígidas que no les permita utilizar alternativas en un momento dado.

Manejo dietético durante las descompensaciones Reducir la ingesta de proteínas naturales. Proporcionar el aporte energético necesario para reducir los efectos del ayuno y evitar el catabolismo. Aportar la ingesta normal de aminoácidos, sin fenilalanina, para promover la síntesis proteica.

Tratamiento farmacológico En alteraciones del cofactor: BH4 L-Dopa + carbidopa 5OH-triptófano En algunos casos ácido folínico

Seguimiento en la hiperfenilalaninemia Control de tirosina Controles hemáticos y bioquímicos Controles antropológicos: crecimiento, desarrollo, maduración física Controles de desarrollo intelectual Controles específicos de los niños con defecto del cofactor

Hiperfenilalaninemia Para asegurar el éxito del seguimiento y tratamiento Continuidad en la asistencia desde el nacimiento hasta la edad adulta Financiación de los alimentos médicos Apoyo psicosocial continuo al niño/a y a los familiares de los niños afectos Seguimiento regular de los niveles de fenilalanina

Hiperfenilalaninemia Enfermedad crónica Tratamiento de por vida: dietético fundamentalmente. Tratamiento precoz. Tratamiento preconcepción de las mujeres que deseen tener hijos.

Enfermedad rara: frecuencia ± 1/30000-50000 Galactosemia clásica Enfermedad rara: frecuencia ± 1/30000-50000 Se debe al déficit del enzima GALT (galactosa-1-fosfato uridiltransferasa). Acúmulos de Gal-1-P, galactitol Presentan daño hepatocelular, tubulopatía renal, cataratas, afectación inmunitaria. Es frecuente en el período neonatal la presencia de sepsis por E. Coli

Galactosemia GALACTOSA GALACTOSA-1-P GLUCOSA-1-P GALACTITOL UDP Glu UDP Gal GALACTOSA GALACTOSA-1-P GLUCOSA-1-P In the human body, most of the ingested galactose is rapidly metabolized to glucose-1-P by the action of four consecutives enzimes (the Leloir pathway). In classical galactosemia the enzime galactose-1-phosphate uridyltransferase is deficient. As a result of GALT deficiency, galactose 1-P accumulates in red blood cells as well in many other cells and tissues. Galactitiol is an end product of metabolism with osmotic properties. Galactonate can be further metabolized to xylulose and the production of energy (is doesn´t seem to be implicated in the pathophysiology of the disease) Classical galactosemia usually presents as a life-threatening disease within the first weeks of life after the ingestion of lactose: feeding dificulties, vomiting and diarrea, lethargy and hipotonia, jaundice, hepatomegaly and liver disease with clotting anormalities. GALACTITOL GALACTONATO

Galactosemia: Complicaciones a Largo Plazo Retraso en el desarrollo mental Dispraxia Verbal Retraso motor Hipogonadismo hipergonadotrófico In spite of a galatose restricted diet, long term complications are frecuently seen. Theories explaining dietary inefficacy includes in utero toxicity, and continuous toxicity during life (galactitiol, galactose-1-P, endogenous production of galactose, abnormal glycosilation) Osteoporosis Retraso de crecimiento

Galactosemia: Tratamiento Nutricional El primer paso de la terapéutica nutricional es la eliminación de la leche de la dieta The most important step in the initial managment of these patients is the inmediate removal of all galactose from the diet. When a lactose free diet is instituted early enough, symptons dissapear promptly ( jaundice resolves within days, catarats may clear, and liver and kidney funtion return to normal and liver cirrhosis may be prevented).

Galactosemia: Tratamiento Nutricional LACTANTE Fórmula sin lactosa; fórmula de soja para lactantes For newborns, treatment is comparatively easy, includes the use of a formula that is completely free of lactose, ideally based on soy products. Even when milk is processed and separeted into component parts both the protein fractions, casein, and in particular whey, still contain lactose. Therefore these milk derivates (protein or fat-based) must be excluded from the diet to ensure it is lactose free. Although casein hydrolysates formulas were originally the formulas of choice, these were found to contain traces of free galactose (2.5-17 mg galactose/100 ml). Soy formulas contains some bound galactose (Isomil 1.4 mg/100 ml).

Galactosemia: Tratamiento Nutricional Hechos a considerar Las frutas y vegetales son una fuente de galactosa Fuentes ocultas de galactosa en el medio 20 - 30 mg/100 g 100 -400 mg/100gg/100 g The problems to maintain a galactose-free diet start with the introduction of complementary feeding. Many plant related foodstaffs contain significant amounts of bound and free galactose, children who are presently considered to be on a galactose free diet could be in fact ingesting significant amounts. This was first reported by Gross and Acosta. The concluded that since patients with GALT may need to limit their intake of galactose to less than 125 mg daily, it is clear that fruits and vegetables are an important source of soluble galactose and consideration should be given to this fact when planning the diet of such patients, because daily ingestion of significant amounts of galactose by patients with GALT deficiency may possible be involved in precipitating symptoms of mental retardation, neurological disorders, ovarian failure and growth retardation.

Galactosemia: Recomendaciones Dieta sin lactosa y restringida en galactosa a lo largo de la vida: ingesta de galactosa (mg/día) Lactante (<1 año): 50 (-200) Niños (1-3 años): 150 (-200) Niños (edad escolar): 200 (-300) Adolescentes: 250 (-400) Adultos: 300 (-500) Galactose intake per day (mg) recommendations National Academy of Sciences, 1997

Tabla de alimentos para la galactosemia Alimentos libres Alimentos a usar Alimentos no según control de Gal-1-P recomendados Legumbres/ Semillas Cacahuetes, nueces, Semillas de girasol Guisantes, lentejas, Aceitunas alubias, avellanas Fruta/ zumo Todos los zumos sin Ciruela, kiwi, sandía Todas las conservas lactosa o frutos no con lactosa prohibidos: Dátiles,higos, pasas Albaricoque, aguacate, cereza,melón, limón, fresa, mango, naranja, manzana, pomelo, plátano, pera, melocotón, uva La Galactosa -1 Fosfato es usada como parámetro bioquímico en el control de la dieta (< 4mg/dl) < 5 mg/100 g 5-20 mg/100 g >20 mg/100 g These is an example of the recomendations used in some centres for infants with galactosemia: : counsel against the use of any product that provides > 20 mg free galactose/100 g; limited use of products providing 5-20 mg free galactose/100g; acceptable foods are those containing < than 5 mg free galactose/100 g. Fermented soy products eg miso, tempeh, some soy sauce where bound bound galactose may be released