TRATAMIENTO TOPICO DE LA PSORIASIS Dr. Francisco González Otero Servicio de Dermatología HUC-UCV Caracas- Venezuela

Localización : Articulaciones, Cuero Cabelludo , Eritrodermia. PSORIASIS La Psoriasis es una enfermedad cutánea crónica que ocurre cuando señales defectuosas en el sistema inmune conllevan a un rápido recambio celular de 3 a 4 dias ( normal 30 d). Dando lugar a placas eritemato descamativas, micáceas. Localización : Articulaciones, Cuero Cabelludo , Eritrodermia. Edad : 15 a 35 años

1 – 4 % población; Infrecuente en niños. Genética : indefinida PSORIASIS Enfermedad inflamatoria mediada por células T más prevalente en humanos 1 – 4 % población; Infrecuente en niños. Genética : indefinida PSORs 1 - 4 . Crom 6p, 17q, 4q, 1q. HLA : Cw6, B13, B27 23% Artritis J cutan med surg 2002;22-28

PSORIASIS : Severidad Leve : < 2 % SC Moderada : 2 – 20 % SC Extensión : Leve : < 2 % SC Moderada : 2 – 20 % SC Severa : > 20 % SC

PSORIASIS : Severa Psoriasis placa afectando > 20% SC. menos % SC : Cara, Manos , Pies Eritrodermia Psoriática Psoriasis Pustulosa Generalizada Artritis Psoriática Discapacitante cualquier % SC

PSORIASIS : Calidad de vida 35% : Formas moderadas a severas

PSORIASIS : Diagnóstico Historia Clínica Biopsia de piel

PSORIASIS : Tratamiento Tópico

1. EMOLIENTES Y QUERATOLÍTICOS Tratamiento Tópico de la Psoriasis 1. EMOLIENTES Y QUERATOLÍTICOS Emolientes => Alivia prurito y descamación Ausencia de efectos secundarios Eficacia es muy baja Queratolíticos=> Remover escamas Aumenta penetración de medicamentos AC. Salicílico 3% - 5% => salicilismo PETROLATO Emolientes y queratolíticos En general, la utilización de emolientes ayuda a aliviar el prurito y la descamación, y pueden usarse a discreción en ausencia de efectos secundarios. Sin embargo, su eficacia es muy baja. Los queratolíticos se emplean con éxito para retirar una descamación adherente, que puede ser inestética y además dificultar la penetración de los tratamientos tópicos. En la psoriasis del cuero cabelludo, a menudo es necesario descostrar las lesiones antes de establecer un abordaje terapéutico medicamentoso. Para este fin se emplea con frecuencia la vaselina salicílica del 3 al 5%; se aplica en el cuero cabelludo y se deja actuar durante un par de horas, pasadas las cuales se procede a la retirada mecánica de las costras reblandecidas. Debe tenerse cuidado en niños menores de 2 años, por el riesgo de absorción percutánea del ácido salicílico. También se puede emplear una mezcla de aceite de oliva y aceite de enebro a partes iguales, que se aplica durante toda la noche y reblandece las costras, que se retiran a la mañana siguiente. Este tratamiento presenta los inconvenientes de un desagradable olor a alquitrán y de que mancha la ropa.

2. DERIVADOS DEL ALQUITRAN : BREAS Tratamiento Tópico de la Psoriasis 2. DERIVADOS DEL ALQUITRAN : BREAS Mezcla de hidrocarburos aromáticos M de Acción: Suprime la síntesis de ADN No utilizar en Psoriasis eritrodérmica ni pustulosa Régimen de Goeckerman Alquitrán del 2 al 5% + ácido salicilíco :< 8% Ac.salicílico 4 % +LCD 4% Unibase Urea 10%

2. DERIVADOS DEL ALQUITRAN : BREAS Tratamiento Tópico de la Psoriasis 2. DERIVADOS DEL ALQUITRAN : BREAS Reductores de lesiones gruesas Mal olor , color oscuro y mancha la ropa => No grato Efectos colaterales: acné, foliculitis, irritación Formas de presentación: cremas y líquidas Método de Goeckerman (alquitrán + UVB) => Resultados Limitado Potencialmente carcinogénico Breas La aplicación de preparados de alquitrán es un método muy popular para el tratamiento de la psoriasis3 . Aunque los preparados en pomadas tópicas tienen mal olor y manchan la ropa, pueden utilizarse como reductores en las lesiones más gruesas. Su eficacia como tratamiento aislado es inferior a la de otros métodos. En los niños con psoriasis extensa, la administración de baños de breas tiene un efecto calmante y reductor. 1: Acta Medica (Hradec Kralove) Suppl. 2004;47(1):19-21.Related Articles, Links [Genotoxic risk of Goeckerman's therapy of psoriasis. Pilot study--children] [Article in Czech] Borska L, Fiala Z, Smejkalova J, Hamakova K, Kremlacek J. Univerzita Karlova v Praze, Lekarska fakulta v Hradci Kralove: Ustav patologicke fyziologie. borka@lfhk.cuni.cz Goeckerman's therapy of psoriasis includes combined exposure to therapeutic tar and UV-B radiation. In a pilot study of (12 children) a level of genotoxic risk of the therapy was evaluated by chromosomal aberration of peripheral lymphocytes. Results of the pilot study suggest possible genotoxic risk of the therapy. Acta Medica (Hradec Kralove). 2004;47(1):19-21

3. ANTRALINA Tratamiento Tópico de la Psoriasis Derivado de la Crisarobina (Planta del Sur de Asia ¨Vouacopoua araboba¨) Mec Acción:Inhibe la síntesis de DNA(proliferación cel) Aprobado por la FDA solamente para adultos Limitado su uso: mal olor e irritación Antralina microencapsulada (Micanol®) 1 y 3% Menos irritante y de efectividad similar No Mancha

3. ANTRALINA Tratamiento Tópico de la Psoriasis Terapia de contacto breve : antralina 0,5% por 1 hora Pocas Lesiones, Flexuras y CC baja concentración Similar a Esteroides 58 Pacientes Antralina microencapsulada : 0,1 al 2 % por 30 minutos 80% remisión a los 2 meses 20% irritación leve y transitoria Antralina El tratamiento en contacto breve con antralina es una modalidad segura y eficaz frente a la psoriasis en placas. Se recomienda aplicar la antralina al 0,5% durante 1h3 . Recientemente se ha comercializado una formulación en crema de antralina al 1% microencapsulada que no mancha la piel ni las ropas y es menos irritante. Hay que explicar muy bien a la familia las normas de uso, para evitar una excesiva irritación Esta modalidad puede tener una eficacia al menos similar a la de algunos corticoides, pero parece lógico reservarla para pacientes psoriásicos con placas no muy numerosas. En la bibliografía, solamente se ha publicado un ensayo clínico abierto para determinar la eficacia del tratamiento en terapia de contacto breve con antralina específicamente en niños7 . Los autores trataron a 58 pacientes con antralina a concentraciones iniciales del 0,1% durante 30 min, que se incrementan progresivamente hasta el 2%. El cuero cabelludo y las flexuras se trataron con concentraciones del 0,1 al 0,25%. Se logró una remisión en el 80% de los casos hacia los dos meses, y sólo el 20% experimentaron una irritación cutánea leve y transitoria; únicamente un paciente suspendió el tratamiento debido a los efectos secundarios. Int J Dermatol 1994; 33: 808-810

3. ESTEROIDES TOPICOS Tratamiento Tópico de la Psoriasis M de Acción: Regulación de la transcripción para ARNm Anti-inflamatorio Inhiben el edema dérmico Inhiben la dilatación capilar Inhiben la movilización de las células inflamatorias Antiproliferativo Efectos secundarios : Locales y SistémicoS

El mecanismo molecular involucrado en la acción CORTICOSTEROIDE CORTICOSTEROIDE MEMBRANA CELULAR CITOPLASMA ACTIVACION CELULA T COMPLEJO RECEPTOR GLUCOCORTICOIDE NUCLEO INHIBICION SINTESIS CITOCINAS lipocortina 1 IL10 El mecanismo molecular involucrado en la acción antiinflamatoria se inicia con su unión a receptores en el citoplasma, formando un complejo que se dimeriza y transloca hacia el núcleo y que es capaz de unirse al ADN, donde se liga a elementos de respuesta de los glucorticoides, resultando en un incremento de la trascripción de genes que codifican proteínas antiinflamatorias, como la lipocortina 1, interleucina 10, receptor antagonista y neutral de las endopeptidasas. El efecto más importante es a nivel de la inhibición de la expresión de genes relacionados con la producción de múltiples proteínas inflamatorias: citocinas, enzimas, moléculas de adhesión y receptores; este efecto inhibitorio es debido a interacción del receptor del corticosteroide activado y un factor de trascripción activado como el factor nuclear kappa B y el factor activador de la proteína 1/calpactina, los cuales regulan la expresión de genes inflamatorios(7,8) Otro mecanismo antiinflamatorio es a nivel de las membranas celulares, actuando de dos maneras: por acción directa o a través de la lipocortina que a su vez inhibe a la fosfolipasa A2, bloqueando de esta manera la activación del ácido araquidónico e impidiendo la producción de prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos y por ende disminuyendo el proceso inflamatorio(3). GEN INFLAMATORIO

3. ESTEROIDES TOPICOS Tratamiento Tópico de la Psoriasis Mecanismo Antiinflamatorio : 1) Inhibiendo Citocinas Inflamatorias 2) Acción directa o a través de la lipocortina Inhibe a la fosfolipasa A2 Bloquea la activación del ácido araquidónico Impidiendo la producción de : prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos disminuye el proceso inflamatorio

Tratamiento Tópico de la Psoriasis 3. ESTEROIDES TOPICOS

4. ANALOGOS VITAMINA D. Mecanismo de Acción Tratamiento Tópico de la Psoriasis 4. ANALOGOS VITAMINA D. Mecanismo de Acción Inhibición de la proliferación de queratinocitos Estimula la diferenciación terminal del queratinocito Propiedad anti-inflamatoria ( Inh Il-2 y NF-KB) Controla la hiperproliferación y diferenciación anormall

4. ANALOGOS VITAMINA D. Mecanismo de Acción Tratamiento Tópico de la Psoriasis 4. ANALOGOS VITAMINA D. Mecanismo de Acción Acciones por unión con receptores Vit D Selectivos Nucleo de Queratinocitos Epidérmicos Receptores Vitamin D : fibroblastos dermal, Linf. T y B monocitos / macrófagos Activación de receptores : rol en efecto antipsoriático

Calcipotriene inhibits the proliferation and stimulates ANÁLOGOS VITAMINA D ANÁLOGOS VITAMINA D MEMBRANA CELULAR CITOPLASMA ACTIVACION CELULA T COMPLEJO RECEPTOR ANALOGO VITAMINA D NUCLEO INHIBICION SINTESIS CITOCINAS Calcipotriene inhibits the proliferation and stimulates the terminal differentiation of keratinocytes in psoriatic lesions, counteracting the hyperproliferation and abnormal differentiation observed in skin from psoriasis patients.15,16 These actions are probably mediated via binding with vitamin Deselective receptors located in the nucleus of epidermal keratinocytes. 14 Vitamin D receptors are also found in dermal fibroblasts, T and B lymphocytes, monocytes, and macrophages; activation of these receptors also may play a role in the antipsoriatic effects of calcipotriene. Assuming calcipotriene acts like calcitriol, once the agent/receptor complex forms, it regulates transcription by binding with elements in the promoter region of target genes. It may also alter transcription by antagonizing or competing with other transcription factors, such as nuclear factor of activated T cells (NF-AT) and NF-kB.17Vitamin D analogs have been shown to decrease the expression and/or protein levels of IL-2, IL-6, IL-8, IFN-g, and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), all of which play a role in cutaneous inflammation and proliferation of T lymphocytes and keratinocytes. The expression of IL-2 and GM-CSF is negatively regulated through the vitamin D receptor by ligand-dependent inhibition of activator protein-1 (AP-1) composite element activity. The antiproliferative effects of calcipotriene appear to be mediated via dephosphorylation and deactivation of epidermal growth factor receptors in a calcium-dependent process. GEN INFLAMATORIO

Calcipotriol Tratamiento Tópico de la Psoriasis (50 μg/gr) .Usar en SC menor de 20% 6 a 12 años => 50 g/semana de ungüento 12 años => 75 g/semana de ungüento Capacidad irritante No administrar en la cara ni en las flexuras Efectos 2os: Irritación local, rash facial, alt metab.Ca TACALCITOL . Eficaz en psoriasis => no en niños

Both agents are complex macrocyclic INHIBIDORES DE CALCINEURINA TOPICOS INHIBIDORES DE CALCINEURINA TOPICOS MEMBRANA CELULAR CELULA T ACTIVADA CITOPLASMA NUCLEO INHIBICION SINTESIS CITOCINAS Both agents are complex macrocyclic compounds that bind to the intracellular protein macrophilin-12 (previously known as FK506- binding proteins) and function as macrolactam immunomodulators, thereby inhibiting the activity of the phosphorylase enzyme, Most of the therapeutic effects of tacrolimus are assumed to be related to the activation of T lymphocytes. Normally, interaction of an antigen/allergen with the T-lymphocyte receptor results in an increase in cytosolic calcium, which then forms a complex with the calcium-binding protein calmodulin that activates calcineurin.29-31 Activated calcineurin catalyzes the dephosphorylation of various substrates within the cell, including NF-AT. Dephosphorylated NF-AT moves into the nucleus to regulate the transcription of various genes. Tacrolimus disrupts this intracellular signaling by forming a complex with macrophilin-12 and calcium-calmodulin. This complex inhibits activity of calcineurin, thereby preventing the dephosphorylation of NF-AT and interfering with its ability to regulate gene transcription (Fig 3). Tacrolimus also blocks calcineurin-stimulated activation of NF-kB30 and inhibits the transcription of several genes, the products of which are important in the pathology of AD, including IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-12, IFN-g, tumor necrosis factor-alpha, and GMCSF. GEN INFLAMATORIO

INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA Psoriasis inversa y facial 13 pacientes pediátricos (22 meses a 16 años) psoriasis inversa => tacrolimus 0,1 ungüento Aclaramiento a las 2 semanas Más estudios para medir eficacia. J Am Acad Dermatol 2005;53:713-6

6. RETINOIDES TOPICOS TAZAROTENO Tratamiento Tópico de la Psoriasis Retinoide acetilénico sintético poli-aromático de tercera generación (RAR- y RAR-) Posterior a su aplicación tópica se transforma en su metabolito activo, el acido tazaroténico.

RAR (,,) TR VDR PPAR (,,) LXR (,) FXR RETINOIDE ADN REGULACION DE GENES Control del ciclo celular → regulando la proliferación celular normal. Apoptosis (FasL). Diferenciación: adipogénesis y maduración de las células epiteliales. Inflamación Metabolismo: homeóstasis de la glucosa, niveles de colesterol e interviene con la resistencia a múltiples drogas. RAR (,,) TR VDR PPAR (,,) LXR (,) FXR M O D I F C A . Med Cutan Iber Lat Am. 2003; 31(5):271-294.

6. RETINOIDES TOPICOS :TAZAROTENO Tratamiento Tópico de la Psoriasis 6. RETINOIDES TOPICOS :TAZAROTENO Gel 0,05% - 0,1% Utilizado en psoriasis leve a moderada Mejoría rápida Combinado con corticoides : Mayor Eficacia Menor Irritación Reduce Atrofia No aprobada por FDA en < 12 años JEADV 1997;9:S124-8

PSORIASIS SEVERA Tratamiento TERAPIA ROTATIVA Y COMBINADA

PSORIASIS : Tratamiento Enfermedad Crónica Expectativas del paciente y facilidad de uso Historia Previa y Respuesta Efectos Adversos Reportes de Eficacia y costos

Tratamiento Combinado PSORIASIS Tratamiento Combinado Monoterapia es menos Efectiva Toxicidad aguda y acumulada : menor Menos efectos adversos Mejor resultado terapéutico Mejor adherencia del paciente

TRATAMIENTO TÓPICO DE LA PSORIASIS

Tratamiento de la Psoriasis DEBE SER INDIVIDUALIZADO Afectación de las relaciones personales Aceptación de la enfermedad Extensión Características de la enfermedad Entorno social del paciente Distribución Localización e basa en la experiencia y razonamiento del dermatólogo1-3 . Se recoge, además, el factor añadido de que el cumplimiento del tratamiento no depende del paciente, sino de sus padres o tutores, quienes a menudo están preocupados, incluso en exceso, por los posibles efectos secundarios de los tratamientos. Por estas razones, el manejo del niño psoriásico debe ser individualizado, atendiendo a las características de la enfermedad (extensión, intensidad, localización, distribución, etc.) y a las del entorno social del paciente (edad, grado de preocupación, afectación de las relaciones personales, aceptación de la enfermedad, ingresos económicos familiares, etc.). La elección del tratamiento se regirá según la importancia de cada uno de estos factores en el caso individual de que se trate. Ingresos Económicos familiares

TERAPIA RACIONAL However, they possess a commonality: CORTICOSTEROIDE CORTICOSTEROIDE ANALOGOS DE VITAMINA D INHIBIDORES DE CALCINEURINA TOPICOS ANALOGOS DE VITAMINA D INHIBIDORES DE CALCINEURINA TOPICOS RETINOIDES MEMBRANA CELULAR CITOPLASMA INHIBICION SINTESIS CITOCINAS However, they possess a commonality: all interfere with the transcriptional activation of cytokine genes that control inflammation and immune response. This effect and the different ways through which it is achieved provide a useful rationale for combination therapy (Fig 4). The rationale assumes that agents are selected on the basis of their individual mechanisms of action, which may offer the possibility of one or more of the following: (1) additive or synergistic efficacy, (2) reduction in the dosage of either or both products, and (3) reduction in the occurrence of side effects. NUCLEO GEN INFLAMATORIO

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