JORNADAS DE ATAXIA DICBRE. 2008 Novedades en la investigación en: Ataxia de Friedreich Ataxias dominantes Ataxias esporádicas Isabel Campos

LA CÉLULA

EL NUCLEO

HERENCIA RECESIVA

HERENCIA DOMINANTE Afectados: I2, II2, II5, II7, II11, III2, III5, III11, III12. Genotipos Aa. ¿Letales AA? Sanos el resto Genotipo aa

CAUSA DE LAS ATAXIAS Ataxia de Friedreich: Expansiones del ADN en el 1º intrón del gen, lo que implica menos cantidad de frataxina Ataxias dominantes: Expansiones del ADN que provocan proteínas alteradas, generalmente poliglutaminas.

TRANSCRIBIR EL ADN En AF: No se lee bien, implica menor cantidad de ARNm y de frataxina En dominantes: Se lee pero se fabrica una proteína alterada.

LA MITOCONDRIA: Transporte de electrones

¿FUNCION DE LA FRATAXINA? Hasta ahora: Implicada en el transporte de hierro Formación de complejos Fe-S Síntesis de grupos hemo Homeostasis del hierro mitocondrial Empaquetamiento del Fe mitocondrial Reparador de los complejos Fe-S Mantenimiento de defensas antioxidantes de la mitocondria Ya se conoce la función, pero sin publicar.

SÍNTOMAS MÁS FRECUENTES Progresiva ataxia espinocerebelosa Degeneración de las grandes neuronas sensitivas Cardiopatia hipertrófica Diabetes Bioquímicos: Depósitos de hierro en las mitocondrias Afectados Complejos I al III mitocondrial y también la Aconitasa Estrés oxidativo.

VÍAS DE INVESTIGACIÓN Antioxidantes Quelantes de hierro Aumento de la frataxina Incorporar la frataxina: TAT-frataxina Terapia génica Terapia celular

ANTIOXIDANTES Idebenona Coenzima Q NAC Vitamina E PROBADOS NUEVOS Idebenona Coenzima Q NAC Vitamina E Idebenona + Riboflavina Mitoquinona?? A0001 Pioglitazona. Comenzó en octubre 2008 (Ensayo Francia)

PIOGLITAZONA Más de 27.000 personas lo toman. Comercializado para diabetes tipo 2. Efectos positivos en esclerosis. Accede al cerebelo Ensayo promovido por Dr. Rustin y Dra Isabelle Hussson. Hospital R. Debré. Paris Ensayo doble ciego 2 años. 100 pacientes. Resultados? Se supone que empieza en octubre 2008

QUELANTES PIH (piridoxal –isonicotinoyl-hidrazone ) Grupo PCIH (2-piridilcarboxaldehido-isonicotinoyl-hidrazone) PCTH via oral, bien tolerado en ratones. (Australia) Ferriprox

FERRIPROX: Deferiprona Previene en ratones la hipertrofia cardiaca. Elimina los depósitos de Fe, y redistribuye en la célula. Apofarma: 40 adultos y 40 jóvenes. Dosis 40 y 60 mg/kg/día Munnich y Cabanchick . Ensayo en Francia. 11 jóvenes. Dosis: 20 mg/kg/día. Han incrementado a dosis de 40 y 60 mg. En España Dra. Pineda y Dr. Arpa. No tengo datos de cómo va. Mejoras: Disminuido estreñimiento e incontinencia. Mejora habilidad manual y fluidez del lenguaje Atenuación signos neuropaticos y marcha. Más jóvenes. 2 enfermos a dosis más alta, han abandonado. ¿Efecto placebo?

AUMENTO DE LA FRATAXINA EPO: Eritropoyetina. Sin resultados probados y fiables. Inhibidores histona desacetilasa: HDACi-106 Poliamidas Pentamidina Azelaoyl FAP. Lípidos. Aún sin publicar incremetan el ARNm y la frataxina.

INHIBIDORES DE HISTONA DESACETILASA: HDACIs La inhibición de la desacetilación incrementa el número de histonas acetiladas produciendo un desempaquetamiento de la cromatina que facilita la expresión de ciertos genes Mantienen expandido el gen: tripletes GAA En cultivos celulares aumentan frataxina. En ratones: testando 120 moléculas derivados de BML-210. El mejor el HDACi 106 Vía oral Desaparece la ataxia. Empresa REPLIGEN.

¿Qué son las histonas?

Cromatina: ADN e histonas

Heterocromatina y Eucromatina

La acetilación, se relaciona con los procesos de desempaquetamiento y transcripción, es decir, expresión del gen

Acetilación de las histonas

EPO: Eritropoyetina en Austria Austria: 12 enfermos Fase I: 8 semanas Toxicidad: 5000UI 3 veces/semana Fase II a): 8 semanas. Mejoría 6%?: estrés oxidativo y efec. neurológicos. 1 abandono Fase II b). 6 meses. 8 enfermos. Aumenta la frataxina 27% en linfoblastos. Mejoras en: ataxia, reducción estrés oxidativo, habla

EPO: Eritropoyetina en España Dr. Muñoz. Hospital Gregorio Marañón. Estudio es abierto, a 6 meses. Respuesta y tolerancia Modificación de frataxina en linfocitos al inicio, 3 y a 6 meses Fácil administración y control y buena tolerancia Estabilidad cardiológica y neurofisiológica. Falta modificar los límites de Hb en varones y en mujeres. En varones aumenta los niveles de Hb La dosis entre 10 a 70 mcg s/ subida de la Hb. Resultados poco claros: ¿En algunos aumenta la frataxiana en otros igual y en otros disminuye?

PENTAMIDINA? Niveles muy preliminares. Solo cultivos celulares. Incrementan la expresión del gen de la frataxina. Pentamidina Combino Pharm 300 g. polvo y disolvente para disolución inyectable. Se elabora en España. (¿futuros ensayos?)

POLIAMIDAS Diseño de moléculas específicas para llegar al triplete GAA. Incrementa la frataxina en células No probadas en humanos. Llevará tiempo

TERAPIA GÉNICA Eficaz en enfermedades monogénicas. Ratones tratados con Herpes incorporado gen frataxina sanan. Problemas: Eficacia de la terapia: Persistencia. Transferencia a todos los tejidos afectados. Calidad del agente y pocos efectos secundarios Cantidad a gran escala de fabricación.

TERAPIA CELULAR Muchas experiencias en otras enfermedades, incluso en ataxia. Proyecto en España. Dr. Salvador Martínez, basada en su experiencia en ELA, en contacto con FARA para obtener los modelos ratones.

Ataxias dominantes Ensayo en la Paz con IGF-1. Sin resultados publicados. Dr. Torres Dr. Arpa Probable ensayo con Li en Gerona para SCA-1

Ataxias dominantes: otros fármacos Ensayo con Litio para SCA-1 y SCA-3 pero sin resultados concluyentes. ARNi, publicado su efecto sobre la SCA-3 pero sin llevar a humanos. Sinemet: Ha dado buen resultado en algunos síntomas de ataxia esporádica. Nada publicado.

Ataxias dominantes: otros fármacos Se están empezando ensayos clínicos, aún sin resultados: La 4-aminopiridina para tratar el nistgagmo downbeat; Ell riluzol para evaluar efectos de los canales potasio en disfunción cerebelosa. En el futuro, se harán ensayos con agonistas del receptor dopaminérgico DRD2 para tratar síntomas extrapiramidales, como: la distonia, el parkinsonismo, bradikinesia, el temblor cerebeloso, y la pérdida de balance.

Estrategia nacional sobre las ER. Diagnósticos. Investigación. Formación. Registros Centros de referencia Terapias: medicamentos huérfanos, terapias avanzadas, rehabilitación y logopedia para enfermedades neurodegenerativas. (ya elaborado)

Jornadas de convivencia En Villagarcía de Campos, en Valladolid, los días 12, 13 y 14. Gracias por su asistencia a esta nuestra reuniòn anual.