RM Y SOBRECARGA FÉRRICA HEPÁTICA Dr. Vicente Belloch ERESA

INTRODUCCIÓN Homeostasis Hierro depende de regulación de absorción; la excreción es pasiva (eliminación por células intestinales y cutáneas y menstruación) Patología del hierro: Exceso de absorción (Hemocromatosis) Anemias transfusión dependientes

SOBRECARGA FÉRRICA Genera radicales libres, induce stress oxidativo Efectos: Diabetes, otras endocrinopatías Cirrosis hepática, HCC Miocardiopatía (Talasemia major) Quelación, Flebotomía: Disminuye riesgo

Why Is Measurement of Liver Iron Concentration Important? A patient’s liver iron concentration (LIC) value is the best measure of total body iron stores A patient’s LIC value enables better informed decisions on when to Initiate chelation therapy Increase chelation dose Decrease chelation dose Change mode of chelator delivery (eg, IV mode)

LIC Is a Reliable Measure of Total Body Iron Stores in Patients with Thalassaemia Major There is a very strong correlation between LIC and total body iron stores in thalassaemia major patients Abbreviation: LIC, liver iron concentration. With permission from Angelucci E, et al. N Engl J Med. 2000;343:327-331.

LIC Thresholds and Associated Risks (mg Fe/g dry weight) Clinical Relevance 1.8 Upper 95% of normal 3.2 Suggested lower limit of optimal range for LICs for chelation therapy in transfusional iron overload1 7.0 Suggested upper limit of optimal range for LICs for transfusional iron overload and threshold for increased risk of iron-induced complications1 15.0 Threshold for greatly increased risk for cardiac disease and early death in patients with transfusional iron overload1 1. Olivieri NF, Brittenham GM. Blood. 1997;89:739-761.

LIC and Long-Term Prognosis Initial LIC (mg Fe/g dw) 13-Year Cardiac Disease–Free Survival Patients (n) Group <7 93.3% (SE 6.4) 15 (i) 7–15 71.4% (SE 17.1) 7 (ii) >15 50.0% (SE 15.8) 10 (iii) 32 thalassaemia major patients followed for median period of 13.6 years after single biopsy LIC measurement Telfer PT, et al. Br J Haematol. 2000;110:971-977.

Is Serum Ferritin a Reliable Indicator of LIC? Cross-sectional study of 37 patients with sickle cell anaemia and 74 patients with thalassaemia major Only 57% of the variability in plasma ferritin concentration could be explained by the variation in hepatic iron stores The 95% prediction intervals for hepatic iron concentration, given the plasma ferritin, were so broad as to make a single determination of plasma ferritin an unreliable predictor of body iron stores Eg, given a plasma ferritin of 1000 ng/mL, the 95% prediction interval for hepatic storage iron was 0–6.948 mg Fe/g liver, wet weight Brittenham GM, et al. Am J Hematol. 1993;42:81-85.

DIAGNÓSTICO Ferritina sérica. Elevada en hepatopatía, inflamación Otros marcadores, también imprecisos: Hierro sérico, Transferrina, Saturación Transferrina, Receptores Transferrina

RESONANCIA MAGNÉTICA Resultado de la interacción entre magnetismo y radiofrecuencia En 1 Campo magnético intenso, la emisión sobre 1 objeto de ondas de radiofrecuencia produce reemisión por parte del objeto de ondas de radiofrecuencia, Las características de la radiofrecuencia emitida dependen de la naturaleza del objeto

RESUMEN T1: Relajación longitudinal. Tiempo en el que los núcleos alcanzan el equilibrio térmico. Tiempo “largo”: de milisegundos a segundos. T2: Relajación transversal. Tiempo en el que se produce una pérdida en la coherencia de fase de los núcleos debido a fenómenos microscópicos. Tiempo “corto”: milisegundos. T2*: Relajación transversal. Pérdida de coherencia de fase debido a fenómenos microscópicos y macroscópicos (heterogeneidad de campo magnético B0)

TASA DE DECAÍDA Gráfico que describe la pérdida de coherencia de fase a lo largo de tiempo R2 = 1/T2 R2* = 1/T2* Hierro: Interfiere en la pérdida de coherencia de fase, tanto por fenómenos microscópicos como macroscópicos RM: Técnica que midiendo el valor de R2 ó R2* permite cuantificar la concentración de hierro en 1 tejido

Relaxometry methods, eg R2 or R2* Intensity ratio methods Tissue Iron from MRI Relaxometry methods, eg R2 or R2* Typical non–iron-loaded tissue Intensity ratio methods The rate at which signal decays is known as R2 or R2* 100 80 The characteristic time of decay is known as T2 or T2* Signal Strength 60 Effect of increasing iron loading 40 20 5 10 15 20 Echo Time (ms) St. Pierre TG. Ann N Y Acad Sci. 2005;1054:379-385. Graphic courtesy of Dr. Tim St. Pierre.

MEDIDA Requiere medida con diferentes tiempos de eco (TE) Variaciones en la curva en función de la concentración tisular férrica entre diferentes puntos de la gráfica (“efecto de saturación”) Aunque la relación no sea totalmente lineal, técnica cuantitativa no invasiva informativa de la concentración férrica del tejido que nos interese

R2 vs R2* R2* detecta sobrecargas más leves férricas R2* más sensible a variaciones en LIC por efecto del tratamiento R2* más fiable R2 necesita sobrecargas más severas R2 tiene método validado y reproducible aceptado internacionalmente (Ferriscan)

1502-00004-ESP, 27/02/08

1502-00004-ESP, 03/04/09

R2* Se sigue el modelo propuesto por el servicio de Radiodiagnóstico del Hospital Universitario de Rennes (Francia) Propone adquirir secuencias eco de gradiente con tiempos de eco (TE) y ángulo diferentes, midiendo R2* en imágenes potenciadas en T1, DP, T2, T2+ y T2++

DP T1 T2 T2+

T2++

T2++ T1 HÍGADO MÚSCULO RETROESPINAL

ANÁLISIS ROI

http://www.radio.univ-rennes1.fr/Sources/EN/HemoCalc15.html

RESULTADOS

SOBRECARGA FERRICA CARDÍACA Secuencia GRE segmentada en sangre blanca Retardo (trigger delay) adecuado para adquirir en diástole Se manipula el ancho de banda de la secuencia para permitir el TE mínimo que necesito (21/2) Luego se ajusta el TR para permitir el TE máximo que necesito (201/2) Una vez que el TR es el adecuado se deja así y se salva el protocolo, listo para utilizar

SECUENCIA T2* T2* cardíaco: eje corto medioventricular  35 º TR 20ms (Siemens, 700ms) TE 2.6, 4.6, 6.6, 8.6, 10.6, 12.6, 14.6, 16.7 Promedios = NEX 1 Se escoge un ROI para análisis en el septo interventricular Gráfico: SI del septo vs tiempo de eco, ajuste exponencial → T2*

T2* ¿Cómo se analiza? Se escoge un ROI para análisis en el septo interventricular Gráfico: SI del septo vs tiempo de eco, ajuste exponencial → T2* Corazón: rango de normalidad de T2*: 52±16ms Límite inferior normal: 20ms (si <: sobrecarga de hierro) Ninguna otra patología clínica causa un T2* <20ms

RM VS FERRITINA EVALUACION RESPUESTA AL TRATAMIENTO QUELANTE Pacientes transfusión dependientes: Hay buena correlación ferritina-RM, Talasemia Intermedia: Hay discordancia ferritina-RM, con LIC mucho mayores Hay correlación entre la disminución de la ferritina y disminución de LIC en RM

CONCLUSIÓN El análisis de la curva R2* ofrece parámetros para medir la sobrecarga férrica en el organismo, estando especialmente estudiada su repercusión en hígado y corazón. La RM es una técnica útil, con buena correlación con los parámetros biológicos para medir la respuesta al tratamiento quelante

MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIÓN Vicente Belloch Valencia, Junio 2010