Efecto de inmunosupresores sobre el SNC Reunión clínica Servicio de Neuropsiquiatría Infantil- HBSA Dra Andrea Godoy P. Residente Psiquiatría Infantil CPU Supervisor: Dra Alejandra Hernandez G. 14 Marzo, 2014

Fármacos inmunosupresores Los fármacos inmunosupresores son drogas capaces de inhibir o prevenir la actividad del sistema inmune Su uso es amplio, así como sus efectos a nivel de múltiples sistemas, tanto como agentes antineoplásicos, como para tratar enfermedades inflamatorias crónicas y enfermedades donde la respuesta autoimnune juega un rol preponderante. La inmunosupresión adquirida puede ser una meta deliberada de un tratamiento médico, cuando el objetivo es reducir la respuesta inmune inapropiada, por ejemplo al tratar la miastenia gravis con corticoides y azatioprina Gillett, A., Chan, C. (2000). Applications of immunohistochemistry in the evaluation of immunosuppressive agents. Human & Experimental Toxicology 19 (4): 251–254 Dougan, C., Ormerod, I. (2004). J Neurol Neurosurg Psychiatry;75(Suppl I):i43–i49

Fármacos inmunosupresores Clasificación de los inmunosupresores Glucocorticoides Predominio inmunosupresor Predominio anti inflamatorio Citostáticos Agentes alquilantes (nitrosureas, ciclofosfamida, platino) Antimetabolitos Anticuerpos Monoclonales Policlonales Drogas que actúan como inmunofilinas Ciclosporina Tacrolimus Sirolimus Otras drogas Interferones Proteínas de unión a TNF Agentes biológicos pequeños Gillett, A., Chan, C. (2000). Applications of immunohistochemistry in the evaluation of immunosuppressive agents. Human & Experimental Toxicology 19 (4): 251–254

Mecanismo de acción general de inmunosupresores Glucocorticoides Supresión de respuesta de linfocitos T Supresión de respuesta de linfocitos B Inhibición de respuesta mediada por COX 1 y COX 2 Inhibe la cascada inflamatoria y migración celular Citostáticos Alquilantes Adhiere grupos alquilo a las bases del DNA, el que se fragmenta, previniendo la síntesis de DNA y la transcripción del RNA Antimetabolitos Impiden la síntesis de ácidos nucleicos por ser análogos de ácido fólico (metotrexato), purinas (azatioprina), pirimidina (fluoruracilo) e inhibidores de la síntesis de proteínas Anticuerpos Policlonales Inhiben la respuesta de LT y causan su lisis Monoclonales Específicos contra el receptor de los LT o contra la IL2 Drogas que se unen a las inmunofilinas Ciclosporina Tacrolimus Sirolimus Se une a la proteína ciclofilina citoplasmática, en especial de LT, inhibiendo la calcineurina, que induce la transcripción de la IL2. También inhibe la liberación de linfoquinas e interleuquinas Otras drogas Interferones TNF binding proteins Desencadena apoptosis de linfocitos, inhibe la producción de citoquinas Th1 Receptor circulante o anticuerpo monoclonal que una TNF (previene la síntesis de IL1 e IL6 Gillett, A., Chan, C. (2000). Applications of immunohistochemistry in the evaluation of immunosuppressive agents. Human & Experimental Toxicology 19 (4): 251–254

Fármacos inmunosupresores Halloran, P. (2004). Immunosuppressive Drugs for Kidney Transplantation. The new england journal of medicine. 351;26

Fármacos inmunosupresores 3 tipos de efecto Consecuencias de la inmunodeficiencia Efecto terapéutico Toxicidad no inmune sobre otros tejidos González-Suárez, I., Aguilar-Amat, M., Trigueros, JM. (2014). Leukoencephalopathy due to Oral Methotrexate. Cerebellum.13:178–183

Neurotoxicidad de inmunosupresores Dougan, C., Ormerod, I. (2004). A neurologist´s approach to the immunosupressed patient. J Neurol Neurosurg Psychiatry;75(Suppl I):i43–i49

Corticoides Efectos neurológicos

Glucocorticoides Los fármacos glucocorticoides son usados en un amplio espectro de patologías en pediatría Niveles variables de glucocorticoides circulantes han demostrado influir en el cerebro en todas las fases de la vida, desde la etapa fetal, hasta la vejez. Damsted, S., Born, A., Paulson, O. Exogenous glucocorticoids and adverse cerebral effects in children. (2011). European Journal of paediatric neurology. 15,465-477

Glucocorticoides Administración sistémica de GC penetran la BHE por difusión simple. La farmacocinética de los GC depende de algunos factores como la composición corporal, la función renal, hepática y los niveles de albúmina plasmática. Metilprednisolona y dexametasona son los que se unen menos a proteínas y su fracción libre no se ve afectada por cambios en la concentración de albúmina. La BHE de los RN es más permeable, lo que junto a una menor capacidad de unión a proteínas, se espera una mayor exposición del tejido cerebral y efectos adversos más severos Damsted, S., Born, A., Paulson, O. Exogenous glucocorticoids and adverse cerebral effects in children. (2011). European Journal of paediatric neurology. 15,465-477

Receptor de glucocorticoides Receptores intracelulares Glucocorticoides Neuronas y glias de la corteza y el hipocampo Corteza prefrontal,hipófisis, cerebelo, hipotálamo Mineralocorticoides Sistema límbico Hipocampo MR une GC endógenos con 10 veces mayor afinidad que GCr. Sexo y hormonas y edad afectan la distribución de receptores. GR > en corteza prefrontal durante infancia Damsted, S., Born, A., Paulson, O. Exogenous glucocorticoids and adverse cerebral effects in children. (2011). European Journal of paediatric neurology. 15,465-477

Receptor de glucocorticoides Acción activando la expresión de genes que regulan la respuesta inflamatoria (NF-kβ, AP-1, STAT, NFTA, c-Jun, Fos,) Inhiben la producción de citoquinas y proteínas pro inflamatorias (quimiotácticas y adhesinas) Hay identificados ≈550 polimorfismos para el receptor Ciriaco, M., Ventrice, P., Russo, G., Scicchitano M, Mazzitello, G., Scicchitano, F. (2013). Corticosteroid-related central nervous system side effects. Journal of Pharmacology and Pharmacotherapeutics. Vol 4, 1

Receptor de glucocorticoides Receptores en el SNC Corteza prefrontal Amígdala Hipocampo Serotonina Dopamina Regulación de emociones, memoria emocional Apetito, comportamiento, ciclo sueño vigilia Altos niveles de cortisol= atrofia hipocampal, disfunción cognitiva. Ciriaco, M., Ventrice, P., Russo, G., Scicchitano M, Mazzitello, G., Scicchitano, F. (2013). Corticosteroid-related central nervous system side effects. Journal of Pharmacology and Pharmacotherapeutics. Vol 4, 1

Efectos sistémicos GC Secreción gástrica Sistema cardiovascular Metabolismo de la glucosa Metabolismo de lípidos Metabolismo de proteínas Funcionamiento de huesos, cartílagos y músculos Balance HE Secreción gástrica Sistema cardiovascular Sistema hematopoyético Sistema reproductivo Procesos de aprendizaje y memoria Apetito Ciclo sueño vigilia Ciriaco, M., Ventrice, P., Russo, G., Scicchitano M, Mazzitello, G., Scicchitano, F. (2013). Corticosteroid-related central nervous system side effects. Journal of Pharmacology and Pharmacotherapeutics. Vol 4, 1

Neurotoxicidad de los glucocorticoides Amplio uso farmacológico 20% de quienes los reciben en altas dosis desarrolla trastornos psiquiátricos (depresión, manía y psicosis) 75% reporta síntomas psiquiátricos que remiten con la suspensión de la terapia. Los efectos adversos más conocidos están en relación con el aumento de peso, las alteraciones del matabolismo óseo y la hiperglicemia, existiendo cada vez más estudios sobre los efectos sobre el SNC. Ciriaco, M., Ventrice, P., Russo, G., Scicchitano M, Mazzitello, G., Scicchitano, F. (2013). Corticosteroid-related central nervous system side effects. Journal of Pharmacology and Pharmacotherapeutics. Vol 4, 1

Neurotoxicidad de los glucocorticoides Efectos tiempo dependientes: se calcula un riesgo de 22,2% x persona x año con el 1º tratamiento, 14% x persona x año para el 2º curso y 11,7% por persona al año para el 3º curso. Los efectos pueden aparecer en cualquier momento del tratamiento; 86% dentro de los primeros 5 días, en promedio 11,5 días. El 89% desarrolló síntomas dentro de 6 semanas La duración de los efectos neuropsiquiátricos es variable, depende de la severidad de los síntomas, la discontinuación del tratamiento y el consumo concomitante de otros fármacos. Ciriaco, M., Ventrice, P., Russo, G., Scicchitano M, Mazzitello, G., Scicchitano, F. (2013). Corticosteroid-related central nervous system side effects. Journal of Pharmacology and Pharmacotherapeutics. Vol 4, 1

Neurotoxicidad de los glucocorticoides Factores que aumentan el riesgo Vía de administración: Sistémica, intratecal, intraarticular Dosis Mayor a 80 mg x día Sexo femenino (Se desconoce la causa) Edad Menores de 10 años Ciriaco, M., Ventrice, P., Russo, G., Scicchitano M, Mazzitello, G., Scicchitano, F. (2013). Corticosteroid-related central nervous system side effects. Journal of Pharmacology and Pharmacotherapeutics. Vol 4, 1

Efectos sobre el comportamiento Cortisona 70% de los pacientes reportó aumento del apetito con 4-8% aumento de peso en 2 años. (DaSilva 2006) Trastornos del sueño insomnio e inquietud en 73% de los casos Prednisolona “bienestar “ o “euforia esteroidal”, disminución de síntomas depresivos y ansiosos (transitorio) Catatonía Ciriaco, M., Ventrice, P., Russo, G., Scicchitano M, Mazzitello, G., Scicchitano, F. (2013). Corticosteroid-related central nervous system side effects. Journal of Pharmacology and Pharmacotherapeutics. Vol 4, 1

Efectos psíquicos El uso crónico de prednisona disminuye los niveles de corticotrofina, norepinefrina y β endorfina en el LCR Autoreporte: síntomas depresivos 40,5%; manía 27,8%, psicosis13,9%, delirio 10,1% . Trastorno depresivo o ansioso 2-4%, dosis y tiempo de uso dependiente. Remiten con la suspensión del tratamiento o disminución de la dosis. Frecuente irritabilidad y labilidad emocional Alteración de conciencia y desorientación casos aislados Ciriaco, M., Ventrice, P., Russo, G., Scicchitano M, Mazzitello, G., Scicchitano, F. (2013). Corticosteroid-related central nervous system side effects. Journal of Pharmacology and Pharmacotherapeutics. Vol 4, 1

Efectos cognitivos Déficit en la concentración y memoria, en especial tras tratamientos prolongados con altas dosis Disminución del volumen del hipocampo y atrofia cerebral, acompañado de disminución del flujo sanguíneo hacia áreas responsables de las funciones cognitivas. Ciriaco, M., Ventrice, P., Russo, G., Scicchitano M, Mazzitello, G., Scicchitano, F. (2013). Corticosteroid-related central nervous system side effects. Journal of Pharmacology and Pharmacotherapeutics. Vol 4, 1

Efectos de la administración prenatal Ratones En ratones que recibieron una sola dosis alta de dexametasona, se observaron cambios estructurales donde se reduce la proliferación y la plasticidad neuronal Monos Defectos en la mielinización y un menor tamaño cerebral en especial del hipocampo Niños En niños hijos de madres que recibieron dosis antenatales, se observó dificultades en la atención, peor desarrollo cognitivo, del comportamiento social y del lenguaje. Niños de 3 años con dosis antenatales repetidas de corticoides eran más agresivos y destructivos. Sin evidencia para cuestionar la dosis para prevenir distress respiratorio. Damsted, S., Born, A., Paulson, O. Exogenous glucocorticoids and adverse cerebral effects in children. (2011). European Journal of paediatric neurology. 15,465-477

Efectos de la administración en neonatos Estudios en prematuros han descartado un mayor riesgo de PC, pero mantienen la relación con un peor rendimiento en evaluaciones neurocognitivas a los 4 y 11 años, principalmente cuando se administra la 1º semana de vida. Damsted, S., Born, A., Paulson, O. Exogenous glucocorticoids and adverse cerebral effects in children. (2011). European Journal of paediatric neurology. 15,465-477

Efectos de la administración en niños Estudios de uso de ACTH y prednisona han mostrado atrofia cerebral, disminución del volumen cortical, reducción del flujo sanguineo cerebral y pérdida neuronal (disminución de N-acetil aspartato) Estudios en niños con TEPT encontraron disminución del volumen del hipocampo Adultos tratados con corticoides en la niñez donde no se encontró diferencias en el volumen del hipocampo con imágenes funcionales, si se encontró diferencias significativas en la memoria de trabajo, la memoria declarativa, y una mayor cantidad de síntomas psiquiátricos. Damsted, S., Born, A., Paulson, O. Exogenous glucocorticoids and adverse cerebral effects in children. (2011). European Journal of paediatric neurology. 15,465-477

Mecanismos de neurotoxicidad Disminuye la excitabilidad neuronal, aumenta la concentración de glutamato extracelular  neurotoxicidad GC disminuye la captación de glucosa en glía y neuronas del hipocampo. Cuando el deterioro metabólico es severo o prolongado, se detiene la proliferación celular o la célula induce apoptosis. Regulación anormal persistente de la actividad sináptica en los sistemas dopaminérgico y serotoninérgico. Aumento del influjo de calcio a las neuronas (hipocampo con una enzima que aumenta localmente la concentración de GC) GC Interfiere con el proceso de diferenciación de oligodendrocitos a productores de mielina Damsted, S., Born, A., Paulson, O. Exogenous glucocorticoids and adverse cerebral effects in children. (2011). European Journal of paediatric neurology. 15,465-477

Metotrexato Efectos neurológicos

Metotrexato: mecanismo de acción - Análogo estructural del ácido fólico, actúa inhibiendo competitivamente a la diihidrofolato reductasa (DHFR). - Depriva a las células de ácido tetrahidrofólico, e inhibiendo el metabolismo de las purinas necesarios para la reproducción celular. - Es altamente iónico y no liposoluble, no penetra la BHE con facilidad González-Suárez, I., Aguilar-Amat, M., Trigueros, JM. (2014). Leukoencephalopathy due to Oral Methotrexate. Cerebellum.13:178–183

Metotrexato: mecanismo de acción Inhibe la proliferación celular en las fase S del ciclo celular. En dosis altas (> 30 mg/m2) el metotrexato inhibe las células en la fase S y ralentiza la entrada desde G1 a S La inhibición de la timidilato-sintasa es uno de los efectos más importante del metotrexato resultando en una inhibición de la síntesis del DNA. Inhibe la síntesis de proteínas por la reducción de los cofactores del folato, siendo este posiblemente el mecanismo por el cual las dosis altas de metotrexato paran las células en la fase G1. Un factor crítico sobre los efectos citotóxicos del metotrexato es la duración de la exposición al mismo, por lo que una exposición prolongada, incluso a dosis bajas, puede producir una citotoxicidad y toxicidad significativas. http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/m035.htm. Obtenido de la web el 6-03-2014.

Vía metabólica del ácido fólico

Metotrexato: mecanismo de acción El metotrexato penetra en las células utilizando 2 sistemas de transporte: el primero utiliza un transportador de folato reducido que muestra una alta afinidad hacia el metotrexato y también para los folatos reducidos, mientras que el segundo consiste en una difusión pasiva. Este último mecanismo no reviste gran importancia a menos que el metotrexato se administre en dosis muy altas (concentraciones séricas > 100 mM). Una vez en el interior de la célula, el metotrexato experimenta la polimerización de la cadena lateral de ácido glutámico para formar el poliglutamato de metotrexato. Tanto el metotrexato como su derivado poliglutámico inhiben la dihidrofolato-reductasa. http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/m035.htm. Obtenido de la web el 6-03-2014.

Mecanismo de neurotoxicidad Se ha propuesto un aumento de la homocisteína generando lesión endotelial. Metabolitos de la homocisteína, que son aminoácidos que actúan como neurotrasmisores, afectan reacciones de trasmetilación de neurotrasmisores y de la proteína básica de mielina y reduciendo la producción de lípidos de membranas neuronales causando desmielinización. E. Rueda, E., García, J., Franco, L. (2013).Hemiparesia y parálisis facial transitorias causadas por metotrexato. Anales de pediatría. 79(6), 385-389

Factores predisponentes para neurotoxicidad por metotrexato Vía de administración Dosis altas. Dosis acumulativa de metotrexato= 2190 mg Asociación con irradiación cranial Tratamiento prolongado (daño de la BHE) Diarrea y trastornos hidroelectrolíticos Enfermedades autoinmunes, que en sí mismas exacerban el daño endotelial. Interacciones farmacológicas que aumentan los niveles de MTX - González-Suárez, I., Aguilar-Amat, M., Trigueros, JM. (2014). Leukoencephalopathy due to Oral Methotrexate. Cerebellum.13:178–183 - C. Hart et al. (2012) Posterior reversible encephalopathy syndrome and oral methotrexate. Clinical Neurology and Neurosurgery. 114, 725–727

Factores predisponentes para neurotoxicidad por metotrexato 50% del MTX se une a albúmina Es fácilmente desplazado drogas que se unen a albúmina con alta afinidad Salicilatos Sulfonamidas (TMP-SMX) Fenitoína Cudmore, J., Seftel, M., Sisler, Zarychanski, J. (2014). Methotrexate and trimethoprim-sulfamethoxazole: Toxicity from this combination continues to occur. Canadian Family Physician. Vol 60

Factores predisponentes para neurotoxicidad por metotrexato Factores idiosincráticos genéticos Polimorfismo más común: sustitución C > T en el nucléotido de la posición 677, resultando en la sustitución de valina x alanina en la enzima funcional. Disminuye la actividad de la enzima en un 35% en heterocigotos y 70% en homocigotos. Este genotipo TT-677 resulta en un desbalance entre el pool de folatos intracelulares y el tratamiento con antimetabolitos, como el MTX, que al aumentar la homocisteinemia incrementa adicionalmente la toxicidad (isquemia de la sustancia blanca), microangiopatía y déficit neurológicos focales. C. Hart et al. (2012) Posterior reversible encephalopathy syndrome and oral methotrexate. Clinical Neurology and Neurosurgery. 114, 725–727 E. Rueda, E., García, J., Franco, L. (2013).Hemiparesia y parálisis facial transitorias causadas por metotrexato. Anales de pediatría. 79(6), 385-389

Factores predisponentes para neurotoxicidad por metotrexato Factores idiosincráticos genéticos La susceptibilidad podría deberse a una mayor vulnerabilidad en el sitio de acción del metotrexato, menor funcionamiento de bombas de eflujo en la barrera hematoencefálica con acumulación del fármaco y genotipos que afectan las enzimas de la vía del folato y de la metionina. Se han descrito polimorfismos asociados a neurotoxicidad por metotrexato en la metilentetrahidrofolato reductasa, metionina reductasa y transcobalamina. C. Hart et al. (2012) Posterior reversible encephalopathy syndrome and oral methotrexate. Clinical Neurology and Neurosurgery. 114, 725–727 E. Rueda, E., García, J., Franco, L. (2013).Hemiparesia y parálisis facial transitorias causadas por metotrexato. Anales de pediatría. 79(6), 385-389

Leucoencefalopatía por metotrexato La leucoencefalopatía es poco frecuente, y puede presentarse desde leve y reversible, hasta necrotizante, irreversible y con resultado de muerte. Patologías Dosis MTX Síntomas Soriasis y AR 4-25 mg x sem Cognitivos Visuales Motores Piramidales Alteraciones de conciencia Visión borrosa Encefalopatía Déficit cognitivo Ataxia González-Suárez, I., Aguilar-Amat, M., Trigueros, JM. (2014). Leukoencephalopathy due to Oral Methotrexate. Cerebellum.13:178–183

Leucoencefalopatía por metotrexato Mecanismos de daño Acumulación de adenosina Alteraciones en el metabolismo de las biopterinas Elevación de la homocisteína y de su efecto excitatorio sobre el receptor NMDA de glutamato González-Suárez, I., Aguilar-Amat, M., Trigueros, JM. (2014). Leukoencephalopathy due to Oral Methotrexate. Cerebellum.13:178–183

Leucoencefalopatía: RNM DWI RNM típico: lesiones de la sustancia blanca hiperintensas, simétricas, localizadas preferentemente en la región parieto occipital, en T2 y Flair. FLAIR axial RNM ejemplo (es de un adulto) Estas lesiones son hiperintensas en T2 y en FLAIR (fluid attenuated inversión recovery sequences). En post gadolinio T1, hay realce moderado. Espectroscopía mostró disminución de creatina y N-acetyl aspartato, con aumento de colina y lactato (puede o puede no haber peak de lactato; esto se relaciona con procesos de desmielinización). También se encontró una lesión hiperintensa en la sustancia blanca de ambos hemisferios, subcortical, alrededor de los cuernos occipitales, con un área con forma de digitaciones (digitate Shell) en el centro semioval derecho González-Suárez, I., Aguilar-Amat, M., Trigueros, JM. (2014). Leukoencephalopathy due to Oral Methotrexate. Cerebellum.13:178–183

PRES por metotrexato (posterior reversible encephalopathy syndrome) Síntomas Cefalea Convulsiones (88%) Alteraciones visuales (60% visión borrosa) Alteraciones del estado mental (coma) Presión arterial normal (30%) Incluso ceguera cortical C. Hart et al. (2012) Posterior reversible encephalopathy syndrome and oral methotrexate. Clinical Neurology and Neurosurgery. 114, 725–727

PRES por metotrexato: Patogenia Daño endotelial de la BHE Circulación posterior con disminución relativa de la inervación simpática Aumento de la permeabilidad capilar y edema vasogénico Puede explicar la alta prevalencia de déficit visuales como forma de presentación C. Hart et al. (2012) Posterior reversible encephalopathy syndrome and oral methotrexate. Clinical Neurology and Neurosurgery. 114, 725–727

PRES por metotrexato: Neuroimágenes RNM con lesiones simétricas corticales y subcorticales localizadas en áreas de circulación posterior. Sin embargo puede existir compromiso de áreas frontales, tálamo e incluso medular. Las lesiones son reversibles , con resolución clínica e imageneológica al suspender el MTX entre 1 y 5 meses. C. Hart et al. (2012) Posterior reversible encephalopathy syndrome and oral methotrexate. Clinical Neurology and Neurosurgery. 114, 725–727

Hemiparesia y parálisis facial transitoria por metotrexato Literatura reporta 2 casos Ambos pacientes con leucemia linfocítica aguda en quimioterapia Síntomas comenzaron a los 20 días de iniciado el protocolo de metotrexato Se plantea que la baja frecuencia de síntomas del SNC se explica por el uso de corticoides concomitantes usados en el tratamiento de la leucemia E. Rueda, E., García, J., Franco, L. (2013).Hemiparesia y parálisis facial transitorias causadas por metotrexato. Anales de pediatría. 79(6), 385-389

RNM Hiperintensidad simétrica en las imágenes de difusión ponderada (DWI), con disminución del coeficiente de difusión aparente (ADC) de la sustancia blanca, sin compromiso de la corteza y sustancia gris profunda. Estas alteraciones son previas a las vistas en FLAIR, y aparecen desde 1 hora de instalados los síntomas. Compromiso extenso de la sustancia blanca paraventricular incluyendo regiones frontoparietales altas (mayor al lado izquierdo) y de la región insular con extensión al territorio posterior de cápsulas en este lado. Se aprecia tanto en secuencias T1 más gadolinio (A), donde se observan focos de disminución de la intensidad, como en secuencias T2 (coronal T2 [B]) y FLAIR (C) donde es muy notoria la hiperintensidad multifocal, y finalmente la restricción de la difusión en DWI (D). E. Rueda, E., García, J., Franco, L. (2013).Hemiparesia y parálisis facial transitorias causadas por metotrexato. Anales de pediatría. 79(6), 385-389

Efectos neuropsicológicos del metotrexato a largo plazo Protocolo Tratamiento de leucemia Altas dosis de metotrexato “intensa directa” (intratecal) Dosis moderada de metotrexato (menor dosis, vía EV) ≥ 2,6 años desde el fin del tratamiento RNM Evaluación neuropsicológica Duffner, P., Armtrong, F., Lu, Ch..(2014). Neurocognitive and neuroradiologic central nervous system late effects in childen treated on Pediatric Oncology Group (POG) P96605 (standard risk) and P9201 (lesser risk) acute lynphoblastic leukemia protocols (ACCL0131): A Methotrexate consequence? A report from the Children´s Oncology Group. Jornal of pediatric hematology/oncology. 36,1; 8-15.

Efectos neuropsicológicos del metotrexato a largo plazo Los niños del protocolo “Intenso directo” presentaron significativamente más leucoencefalopatía, indentificada incluso hasta 7,7 años desde en fin del tratamiento. 40% del mismo grupo obtuvo CI < 85 total o verbal. Los niños de ambos protocolos presentaron más problemas en la atención en comparación con datos epidemiológicos, pero los niños del protocolo intensivo obtuvieron puntaje significativamente más bajos que los del protocolo menos agresivo. Duffner, P., Armtrong, F., Lu, Ch..(2014). Neurocognitive and neuroradiologic central nervous system late effects in childen treated on Pediatric Oncology Group (POG) P96605 (standard risk) and P9201 (lesser risk) acute lynphoblastic leukemia protocols (ACCL0131): A Methotrexate consequence? A report from the Children´s Oncology Group. Jornal of pediatric hematology/oncology. 36,1; 8-15.

Aproximación clínica del paciente inmunodeprimido con síntomas neurológicos

Aproximación clínica del paciente inmunodeprimido con síntomas neurológicos 1 ¿La causa de la inmunosupresión afecta en forma directa o indirecta al sistema nervioso? 2 ¿El problema puede ser secundario a una infección del sistema nervioso? (la inmunosupresión cambia la relación entre huesped y microorganismos) 3 Hay alguna complicación médica (no farmacológica) que pueda provocar las alteraciones neurológicas que presenta el paciente? Dougan, C., Ormerod, I. (2004). A neurologist´s approach to the immunosupressed patient. J Neurol Neurosurg Psychiatry;75(Suppl I):i43–i49

Aproximación clínica del paciente inmunodeprimido con síntomas neurológicos Considerar Las complicaciones específicas del diagnóstico primario Los potenciales efectos adversos del tratamiento La complicaciones de la respuesta inmune alterada: Presentación inusual de infecciones por patógenos comunes Infección por un patógeno inusual (infecciones oportunistas) Estado médico general del paciente Naturaleza específica de la infección, así como anticiparse a evolución particular (por ejemplo otitis externa maligna en diabetes) Dougan, C., Ormerod, I. (2004). A neurologist´s approach to the immunosupressed patient. J Neurol Neurosurg Psychiatry;75(Suppl I):i43–i49

Volviendo al caso clínico…

Caso clínico Factores de riesgo para neurotoxicidad en la paciente Recibe dosis altas por un tiempo prolongado Dosis total recibida vía parenteral=2288 mg (dosis acumulativa máxima=2190 mg) Interacción farmacológica con cotrimozaxol Uso crónico de glucocorticoides, con repercusión sistémica Elementos que no apoyan la sospecha de neurotoxicidad farmacológica en la paciente La vía de administración oral y subcutánea tienen bajo riesgo de neurotoxicidad Los estudios imageneológicos resultaron normales No mejora la sintomatología, pese a la suspención de metotrexato

Caso clínico Diagnósticos con origen altamente probable por neurotoxicidad farmacológica Trastorno del ánimo Amenorrea Deterioro cognitivo/discapacidad intelectual Diagnósticos con origen medianamente probable por neurotoxicidad farmacológica Síndrome piramidal Síndrome cerebeloso Enuresis y encopresis

Caso clínico Interacción metotrexato-cotrimoxazol Cotrimixazol es un antimicrobiano bacteriostático Al igual que el metotrexato, inhibe el metabolismo del ácido fólico. Puede causar depresión y supresión medular Disminuye la excreción renal de metotrexato (90% se excreta vía urinaria sin alteracion en 48 hrs) Manifestaciones frecuentes: diarrea, disfunción renal, depresión medular, mucositis Cudmore, J., Seftel, M., Sisler, Zarychanski, J. (2014). Methotrexate and trimethoprim-sulfamethoxazole: Toxicity from this combination continues to occur. Canadian Family Physician. Vol 60

¿Cuál es el plan con la paciente? Observar evolución clínica tras suspender metotrexato y cotrimoxazol Estudio de polimorfismo genético TT-677 Manejo de disfunción familiar y emocional Manejo multidisciplinario¿¿motivacion?

Referencias Ciriaco, M., Ventrice, P., Russo, G., Scicchitano M, Mazzitello, G., Scicchitano, F. (2013). Corticosteroid-related central nervous system side effects. Journal of Pharmacology and Pharmacotherapeutics. Vol 4 González-Suárez, I., Aguilar-Amat, M., Trigueros, JM. (2014). Leukoencephalopathy due to Oral Methotrexate. Cerebellum.13:178–183 http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/m035.htm. Obtenido de la web el 6-03-2014. C. Hart et al. (2012) Posterior reversible encephalopathy syndrome and oral methotrexate. Clinical Neurology and Neurosurgery. 114, 725–727 E. Rueda, E., García, J., Franco, L. (2013).Hemiparesia y parálisis facial transitorias causadas por metotrexato. Anales de pediatría. 79(6), 385-389 Halloran, P. (2004). Immunosuppressive Drugs for Kidney Transplantation. The new england journal of medicine. 351;26 Duffner, P., Armtrong, F., Lu, Ch..(2014). Neurocognitive and neuroradiologic central nervous system late effects in childen treated on Pediatric Oncology Group (POG) P96605 (standard risk) and P9201 (lesser risk) acute lynphoblastic leukemia protocols (ACCL0131): A Methotrexate consequence? A report from the Children´s Oncology Group. Jornal of pediatric hematology/oncology. 36,1; 8-15. Gillett, A., Chan, C. (2000). Applications of immunohistochemistry in the evaluation of immunosuppressive agents. Human & Experimental Toxicology 19 (4): 251–254. Wijdicks, E. (2001).Neurotoxicity of Immunosuppressive Drugs. Liver Transplantation. Vol 7, No 11 pp 937-942 Dougan, C., Ormerod, I. (2004). A neurologist´s approach to the immunosupressed patient. J Neurol Neurosurg Psychiatry;75(Suppl I):i43–i49 Damsted, S., Born, A., Paulson, O. Exogenous glucocorticoids and adverse cerebral effects in children. (2011). European Journal of paediatric neurology. 15,465-477 Cudmore, J., Seftel, M., Sisler, Zarychanski, J. (2014). Methotrexate and trimethoprim-sulfamethoxazole: Toxicity from this combination continues to occur. Canadian Family Physician. Vol 60.

GRACIAS