Púrpura Trombocitopénica Idiopática: Caso clínico Jan Thomas De Pourcq Daniel Serrano Barrena

¿Qué vamos a ver? Qué es la PTI Diagnóstico Tratamiento: cuándo y cómo tratar Nuevas terapias para la PTI

Octubre 2007 Varon 78 años Ingreso por petequias y epistaxis y heces sanguinolentas. Refiere astenia de un mes de evolución.

Tratamiento habitual: Antecedentes: Alérgico Penicilina Exfumador 20 cig/d. Enolismo leve Úlcera gástrica Carcinoma de próstata (Prostatectomía + radioterapia) Coleliatiasis intervenida quirúrgicamente. Posterior pancreatitis. ICC grado I-II TEP Tratamiento habitual: Bicalutamida 1c/d Goserelina implante sc c/3 meses Omeprazol 1c/d

PTI Púrpura trombocitopénica idiopática = Púrpura trombocitopénica inmune primaria Enfermedad autoinmune en el que las plaquetas son opsonizadas por autoanticuerpos y destruidas de forma prematura por el sistema reticuloendotelial

Tipos Crónica Aguda Más frecuente en adultos Inicio lento Sin enfermedad viral previa Remisiones espontáneas poco frecuentes. Más frecuente en niños Inicio agudo y limitado A las 2-3 semanas de infección viral o inmunización Remisión espontánea 80-90% casos

Síntomas Complicaciones Erupción cutánea Petequias Sangrado de piel y mucosas (gingival, GI, retiniana,...) Hematomas Complicaciones Hemorragias súbitas de TGI y SNC.

TRATAMIENTO PTI Individualización Recaídas frecuentes Tratamiento inicial similar en adultos y pediatría Beneficio/Riesgo: efectos secundarios

TRATAMIENTO PTI Objetivo: Mantener el recuento de plaquetas en niveles que eviten el sangrado Realizar el mínimo de intervenciones necesarias Evitar al máximo la toxicidad relacionada con el tratamiento

Pacientes adultos con PLT>50x109/L no se deben tratar Pacientes adultos con PLT>50x109/L no se deben tratar. Entre 30 y 50 dependerá del grado de clínica que presente. ¿En cuál de estos pacientes estaría más indicado iniciar tratamiento de de emergencia? PLT: 50-75 x 109 PLT: 30-50 x 109 PLT: 30-50 x 109 con diátesis hemorragica PLT <100 x 109

¿Deben tratarse todos los pacientes con PTI? Adultos > 50x109/L no tto. Entre 30 y 50x109/L: tto según grado diátesis hemorrágica Incurable  Mantener nivel correcto de plaquetas (>30x109/L) minimizando efectos adversos El 10% desarrolla PTI severa Baja mortalidad y bajo riesgo de sangrado espontáneo (<5% en >10x109/L y 40% en <10x109/L)

Factores de riesgo de sangrado en pacientes con PTI: Edad Principal factor de hemorragias severas Actividad física (menor actividad, menor riesgo de sangrado) Patologías de alto riesgo (uremia, HTA incontrolada, fiebre, infecciones, aneurismas, enfermedades hepáticas crónicas, úlcera péptica, alcoholismo)

¿Cuándo y cómo iniciar tto de emergencia? Hemorragia activa Intervención quirúrgica de emergencia ¿Cómo? Eliminar tto antiagregante/anticoagulante (si lo llevase) Inmunoglobulinas 1g/kg/día x 2 días Metilprednisolona 1g/día x 3 días Transfusiones de plaquetas Esplenectomía si no responden al tto de emergencia Plasmaféresis como última opción Hemorragia intracraneal  craneotomía

PLT: 1x 109/L Estudio de autoinmunidad (ANA,ac anti músculo liso, ac antimitocondriales,...) y serologías negativas (HIV, Epstein Barr, Lues,...) Diagnóstico: PTI.

El tratamiento de elección fueron inmunoglobulinas más corticoides ¿Qué tratamiento recibió de urgencia el paciente? (PLT=1 x 109 ) Ig + corticoides Ig + Romiplostim Romiplostim Plasmaféresis

RESPUESTA Tratamiento: Tratamiento al alta: Prednisona 2 mg/kg Inmunoglobulinas iv (1g/Kg/d)x2días Tratamiento al alta: Prednisona 90 mg/d

PRIMERA LÍNEA INDUCCIÓN: CORTICOIDES MA: disminuir la producción de autoanticuerpos, impedimento del aclaramiento de los anticuerpos por macrófagos y mejora la integridad vascular Hasta 80% de respuesta y lo hacen en la primera semana “Ganar tiempo”, conocer qué PTI evolucionaran a crónicas Dependencia al tto corticoideo: sobretodo en tto largos con disminución brusca de plaquetas en el desescalado

Prednisona: 4-8mg/kg/d en pediatría, 1-2mg/kg/d en adultos 2-6 semanas Metilprednisolona: muy usada en emergencia. 30mg/kg/día en pediatría 1g/día en adultos Dexametasona: 40mg/día durante 4 días (alta respuesta y un 50% de remisión completa) Efectos adversos: osteoporosis, hiperglicemia, Cushing, aumento de peso…

INMUNOGLOBULINAS Tras la falta de respuesta de corticoides Respuesta en el 85% e inmediata pero transitoria (desaparece a las 4 semanas) MA: bloquea la funcionalidad y la síntesis de los autoanticuerpos; bloquea el receptor de Fc de macrófagos Se considera a veces como 1ª o 2ª linea.

Inmunoglobulinas inespecíficas: IgG 1g/kg/día durante 1-2 días Mayor efectividad que corticoides a altas dosis en la dosis inicial Costo  segunda línea Efectos adversos: cefalea+vómitos+nauseas (descartar hemorragia intracraneal), rigidez muscular, fotofobia, fiebre, fallo renal Administrar lentamente Inmunoglobulina anti-D: No recomendado actualmente

SEGUNDA LÍNEA ESPLENECTOMÍA Alta remisión completa >50x109/L para intervenir Individualización del proceso Secuestro hepático: menor respuesta. Poca especificidad, no se realiza rutinariamente Secuestro hepático: higado puede degradar tb las PLT+Ig. Prueba para ver si se degrada o no en higado. Poco usado

ESPLENECTOMÍA Cirugía en la que se extrae el bazo. Indicaciones: PTI Anemia hemolítica congénita o adquirida Hipertensión portal o hiperesplenismo Esferocitosis hereditaria Linfoma Riesgo de infección aumentado por microorganismos encapsulados. Mayor riesgo en los primeros 3-5 años

Febrero 2008 Se le realiza esplenectomía laparoscópica tras varias recaídas Buena evolución tras cirugía PLT: 157 x109 /L

Las vacunas que se deben de administrar a un paciente esplenectomizado son para los principales bacterias encapsuladas (S. pneumoniae, H influenzae y N meningitidis) También es recomendable la vacunación contra la gripe ¿Cuál de estas vacunas no es de elección a realizar a un paciente esplenectomizado? S. pneumoniae H influenzae C tetani N meningitidis

RIESGOS de la Esplenectomía Infecciones (mortalidad anual 0,7%o) Vacunación: S.pneumonie + H.influenza + N.meningitidis Recaídas: frecuentes antes de los 2 años post IQ, detección de un posible bazo accesorio

Tras el tratamiento recupera cifras de plaquetas hasta 133 x109 /L A los dos meses, acude a urgencias por petequias, hematuria y rectorragias PLT: 2 x109 /L Tratamiento Prednisona 2 mg/kg/día Inmunoglobulinas 1 g/kg/día x 2 días Tras el tratamiento recupera cifras de plaquetas hasta 133 x109 /L

Junio 2009 Caída de la cifra de plaquetas y diátesis Cifras controladas con tratamiento con Prednisona. No obstante no se pudieron retirar, ya que reaparecía sintomatología al disminuir la dosis <20 mg/d

PTI REFRACTARIA Trombocitopenia persistente (<20 x109 /L) Necesidad de terapias que incrementen y mantengan los niveles de PLT en aptos (aunque respondan o no) No respuesta a la esplenectomía PTI refractaria: 30%

¿Qué hacer cuando todo lo anterior falla? Fármacos con numerosos efectos adversos y/o con poca experiencia Corticoides: crónicamente a dosis bajas. A altas dosis existe mayor riesgo que beneficio

Psaila et al. BJH 2008; 143:16-26

INMUNOSUPRESORES Danazol: derivado androgénico (impide la formación del receptor Fc de macrófagos) Incremento de plaquetas en el 40% pacientes Tratamiento de un año  riesgo elevado de efectos adversos (toxicidad hepática en 40%)  escasa utilidad 50-600mg/d según tolerabilidad Azatioprina: Niveles normales de plaquetas en el 20% Respuesta parcial: 40% 1-4mg/kg/d durante 2-4 meses Riesgo de Leucemia y procesos mielodisplásicos El efecto persiste al retirar el tratamiento

Alcaloides de la Vinca: (Vincristina) Ciclofosfamida: El efecto persiste al retirar el tto 1-2mg/kg/d durante 2-10 semanas Respuesta completa en el 60% pacientes y un 20% con respuesta parcial Alcaloides de la Vinca: (Vincristina) Respuesta en el 50% pacientes 2mg/semana Escasa remisión sostenida Ciclosporina: Poca experiencia Efectos adversos graves pero transitorios

Alemtuzumab: Ac antiCD52 (expresado en los limfocitos B y T) Alta respuesta pero poca experiencia Alta tasa de efectos adversos Rituximab: Ac antiCD20 (limfocitos B) los limfocitos B opsonizados posiblemente inhiban a los macrófagos. 375mg/m2/semana durante 4 semanas 30-75% de respuesta completa, en las primeras dosis, como en dosis posteriores Esplenectomía: peor respuesta Escasos efectos adversos Reducción del 50% del coste directo (reingresos) En caso de resistencia a Rituximab, se puede repetir el tratamiento (con similar respuesta)

Respuesta al Rituximab Zeping Z, Renchi Y.Rituximab treatment for chronic refractory idiopathic thrombocytopenic purpura. Oncol-Hemat. Jan 2008; 21-31$

Diciembre 2009 Paciente con PTI refractaria corticodependiente Se inicia tratamiento como Uso Compasivo con Rituximab 375 mg/m2/sem x 4 semanas PLT: 177 x109 /L Tras 2 dosis y reducción Prednisona 10 mg/d PLT: 249 x109 /L

Enero 2010 Tras tratamiento con Rituximab, con buena tolerancia, se reduce Prednisona a 5 mg/d PLT: 287 x109 /L Febrero 2010 Disminución Prednisona 2,5 mg/d PLT: 319 x109 /L Abril 2010 Se reinicia Prednisona 60 mg/día PLT: 2 x109 /L

Romiplostim es un fármaco indicado en pacientes con PTI con respuesta insuficiente a corticoides, Ig o esplenectomía ¿Qué opción terapéutica intentarías ante este paciente esplenectomizado, con escasa respuesta a Ig, corticodependiente? Disminuir corticoides Plasmaféresis Romiplostim Autotrasplante MO

Mayo 2010 PLT: 2 x109 /L a pesar de reintroducir prednisona Se realiza tratamiento con Ig PLT post-tratamiento: 200 x109 /L Se inicia Romiplostim 1 mcg/kg/semana

DERIVADOS DE TROMBOPOYETINA TPO: Glicoproteína sintetizada riñón, hígado, músculo y medula ósea. Estimulan la producción de células progenitoras de megacariocitos y la maduración y liberación de plaquetas

Nurden AT et col. New-generation drugs that stimulate platelet production in chronic immune thrombocytopenic purpura. Lancet. 2009 May 2;373(9674):1562-9.

¿Porqué derivados que estimulan la síntesis de plaquetas? PTI  Anticuerpos que destruyen plaquetas Además, se ha observado que estos mismos anticuerpos pueden dañar los megacariocitos

Romiplostim (Nplate®) Subcutáneo, análogo peptídico (agonista del receptor de TPO, compitiendo con la TPO endógena)

Romiplostim (Nplate®) Incremento de plaquetas en 1-2 semanas Respuesta > 80% Peso < 70kg y no esplenectomía respuesta más sostenida, más rápida y con menor uso de fármacos de rescate Reducción o supresión de las dosis de rescate de corticoides 1mcg/kg/sem dosis inicial. Dosis máxima: 10mcg/kg/sem Reducción de sangrados de >50% tras 24 semanas

Esplenectomizados vs No esplenectomizados Kuter DJ, Bussel JB, Lyons RM et al. Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: a double-blind randomized controlled trial. Lancet. 2008;371(9610):395-403

Efectos adversos: cefalea (50%) fatiga epistaxis, petequias diarrea artralgia, insomnio, mialgia. Efectos más graves pero menos frecuentes: trombocitopenia tras parar el tto(7%), eventos tromboembólicos (5%), incremento de la reticulina en médula ósea (3%), fallo cardíaco (2%)

Romiplostim en el tiempo Kuter DJ, Bussel JB et col. Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: a double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2008 Feb 2;371(9610):395-403

UC Romiplostim Sd Mielodisplásico Estudio en el que se evalúa la eficacia y seguridad de romiplostim en 44 pacientes con trombocitopenia secundaria a SMD. Un 46% presentaron respuesta a romiplostim y un 11% presentaron efectos adversos graves durante el tratamiento. 2 pacientes evolucionaron a LMA. Kantarjian et al. Safety and Efficacy of Romiplostim in Patients With Lower-Risk Myelodysplastic Syndrome and Thrombocytopenia. JCO Early Release, Dec 2009

UC Romiplostim Trombocitopenia post Alotrasplante: Se están llevando a cabo ensayos clínicos para el control de la trombocitopenia provocada por la quimioterapia y los resultados parecen ser prometedores Trombopenia origen multifactorial: Vírico + secundario a fármacos + inmunológico

Eltrombopag Agonista no peptídico del receptor TPO. No compite con TPO. Vía oral Puede usarse como segunda línea, en aquellos pacientes que no sean candidatos a esplenectomía Dosis inicial 50mg/d. Dosis máxima 75mg/d La dosis inicial se debe reducir a 25mg/d en alteraciones hepáticas (No recomendado en insuficiencia hepática ) y en pacientes asiáticos (menor metabolismo hepático del fármaco) En ayunas. Interacciona con alimentos ricos en calcio, entre otros iones catiónicos Inhibidor del citocromo P450 2C8 y 2C9 Respuesta a la semana de tratamiento Reducción del número de rescates

Respuesta de Eltrombopag Bussel JB et col. Eltrombopag for the Treatment of Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura. N Engl J Med 2007;357:2237-47

Menor riesgo que Romiplostim en SMD ni de aumento de reticulina en MO Efectos adversos: efectos trombóticos, cefalea, alteraciones hepáticas, riesgo de sangrado tras la supresión del tto. Menor riesgo que Romiplostim en SMD ni de aumento de reticulina en MO Bussel JB et col. Eltrombopag for the Treatment of Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura. N Engl J Med 2007;357:2237-47

Problemas con análogos de TPO El aumento de plaquetas solo se observa mientras se mantiene el tratamiento. ¿Estimulación de células hematológicas malignas? Incremento de reticulina en la MO Formación de autoanticuerpos

Junio 2010 Continua con tto con romiplostim 1 mcg/kg/d PLT: 37 x109 /L (día 1/06) PLT: 450 x109 /L (día 14/06) Paran corticoides Se difiere dosis semanal de romiplostim PLT: 1423 x109 /L (15/06) Se inician corticoides PLT: 180 x109 /L (23/06) Se reinicia romiplostim + corticoides a dosis altas 7 x109 /L (día 25/06)

¿Porqué esta disminución? ¿BAZO ACCESORIO?

Julio 2010 190 x109 /L PLT Se realizan bajadas de corticoides, que causan bajadas de PLT (en disminuirlos < 20mg/día) Se aumenta romiplostim (2mcg/kg/sem) y corticoides

Disminución progresiva de corticoides Agosto 2010 Disminución progresiva de corticoides Se disminuye romiplostim a 1 mcg/kg y se disminuyen corticoides a 7,5mg/día PLT: varios días entre 400-600 x109 /L

Septiembre 2010 Ingresó por hemorragias. PLT 9 x109 /L IVIG (0.4 g/Kg) cada dos días hasta evidenciar respuesta. Tan pronto como PLT >50, suspender IVIG Romiplostim se baja a 1,5 mcg/kg/semana

Buena respuesta a IgIV por lo que se decide suspender definitivamente Romiplostim Administran IgIV semanalmente a dosis fijas de 0.4g/Kg conjuntamente con 7,5mg/día de prednisona PLT 175x109 /L

CONCLUSIONES PTI Refractaria es dificil de manejar Los análogos de TPO son eficaces mientras se mantenga el tratamiento Fármacos de primera línea continúan siendo los que permiten un manejo más fácil

RESUMEN TRATAMIENTO PTI

¡Muchas Gracias!