Obesidad, insulinorresistencia y resistina ? ? ? TNF alfa Resistina Leptina FFA Incremento de Insulinorresistencia Disminución de la Insulinorresistencia Disminución de resistina Incremento del depósito graso TZD Nature, 2000

El ciclo de Randle Glucógeno UDP-Glucosa Glucosa 1 P Glucosa 6 P Fructosa 6 P Fructosa 1,6 P Piruvato Acetil CoA Glucosa (-) Citrato (-) FFA Krebs

Mecanismo de acción de la insulina

Mecanismo de acción de la insulina Receptor Insulínico (tirosina-kinasa) Fosforilación de IRS-1 a 4 y Shc en Tir Cascada de la MAPK Cascada de la PI3K Transporte de Glucosa Síntesis de glucógeno DNA-RNA-Síntesis Proteica

Mecanismo de acción de la insulina Mecanismos contrarregulatorios de IRS “Tyr fosforiladas” Degradación proteosómica Defosforilación por fosfatasas Ser/Thr fosforilación

Mecanismo de acción de la insulina Mecanismos contrarregulatorios de IRS “Tyr fosforiladas” Ser/Thr fosforilación Función dual: modulación positiva o negativa Fosforilación en el dominio P-Tyr (PTB) por PKB (Akt) protege a IRS de la defosforilación rápida por PTPasas En cambio, en otros dominios puede: Inducir disociación de IRS del receptor insulínico Inducir degradación de IRS Etc

Insulinorresistencia y fosforilación Ser/Thr Ésteres del forbol y TNF alfa aumentan la fosforilación ser/thr TNF alfa estimula a la PKC y IKKbeta cJun N kinasa terminal (JNK) fosforila ser307 de IRS 1 e inhibe la fosforilación inducida por insulina en Tyr de IRS 1 FFA activan IKKbeta (a través de diacilglicerol o ceramida?) Trends in cell biology, Nov.2001

Obesidad, insulinorresistencia y resistina ? ? ? TNF alfa Resistina Leptina FFA Incremento de Insulinorresistencia Disminución de la Insulinorresistencia Disminución de resistina Incremento del depósito graso TZD Nature, 2000

PPAR PPAR gamma PPAR alfa PPAR Fibratos TZD AG Eicosanoides 8(S)-HETE Prostanoides(15d-J2) PPAR gamma PPAR alfa Insulino sensibilidad Reducción de la glucemia Actividad antiinflamatoria ? Reducción de lípidos Oxidación de AG Reducción de TG y (LDL) Incremento de HDL Actividad antiinflamatoria ? PPAR Proliferación celular Implantación embrionaria Diferenciación glial

PPAR Son factores de transcripción activados por ligando Interactúan con una serie de coactivadores y correpresores que median el contacto entre el heterodímero PPAR-RxR, la cromatina y la maquinaria transcripcional basal Proteínas coactivadoras: p160/CBP/p300 y DRIP/TRAP PPAR gamma: dos isoformas PPAR gamma 1 y 2

PPAR Ligandos PPAR gamma: Ácidos grasos 15-desoxi-delta-12,14 prostaglandina J2 Otros PPAR gamma: rol en adipogénesis Interacción entre PPAR gamma y C/EBPalfa PPAR relacionado principalmente con la diferenciación; C/EBPalfa, rol auxiliar promoviendo insulinosensibilidad

PPAR gamma y C/EBP alfa Adipocitos Preadipocitos Sensibilidad A la insulina Expresión genética Diferenciación C/EBPalfa PPARgamma C/EBPbeta C/EBPdelta The Journal of Biological Chemistry, 2001

PPAR gamma y TZD TZD en adipocitos Incrementan GLUT 4 Reducen TNF alfa, IL-6 y resistina => Reducción IR muscular y hepática TZD Adiposo: aumentan transporte de ác.grasos aumentan la lipogénesis aumentan la oxidación de ác.grasos Hígado: reducen la gluconeogénesis disminuyen la oxidación de ác.grasos incrementan la utilización de la glucosa Músculo: aumentan la utilización de la glucosa reducen la oxidación de ác.grasos disminuyen el transporte de ác.grasos The Journal of Biological Chemistry, 2001

Agonistas PPAR y TNF alfa Tiazolidindionas Diferenciación de adipocitos   Transporte de glucosa estimulado por insulina Expresión de GLUT-4 y PPAR Lipolisis

Leptina e insulinorresistencia Estimula la fosforilación de la isoforma alfa 2 de la enzima 5´-AMP protein kinasa (AMPK) Lo hace en dos fases: 1) temprana – directa 2) tardía – Activada por SNS Ello determina: 1. Inhibición de la acetil CoA carboxilasa 2. Incremento de la oxidación de ácidos grasos 3. Reducción de la producción de malonil CoA Nature, 2002