Receptor de histamina H3 Gabriela Leal Juan José Mora

Objetivos Señalar la ubicación de los RH3 Mencionar ejemplos de antagonistas y agonistas Mostrar secuencia en 3D del receptor Evaluar la actividad biológica y posibles enfermedades en las que participan

Histamina 4 GPCRs: H1, H2, H3, H4 1983 Arranz et al. RH3 SNC: modulación de biosíntesis y liberación de histamina y la regulación de liberación de otros neurotransmisores (Ach, DA, SE, EP, GABA)

Ubicación RH3 Forma presináptica en neuronas histaminérgicas como autoreceptores → regulan la síntesis y liberación de His por retroalimentación negativa. Neuronas no histamínicas → controlan la liberación de NTs respectivos

SNC Hipotálamo Amígdala Ganglios basales Putamen Núcleo acumbens Sustancia nigra Córtex insular Hipotálamo Amígdala Ganglios basales

Otras ubicaciones RH3 también se encuentra en otros tejidos periféricos, incluyendo corazón, vasos, tejido linfoide (adenoides), aparato digestivo y vía aérea Vía aérea: nervios colinérgicos posganglionares → función es la de mediar la transmisión colinérgica en el bronquio humano, evitando un efecto de “exceso de broncoconstricción”.

RH3 1999 Lovenberg y colegas: clonación ADNc que codifica para el RH3 en humanos Descubrimiento de verdadera complejidad farmacológica Se ha clonado el gen que codifica para el RH3 en varias especies, revelando considerables diferencias entre las especies (antagonistas)

Mecanismo celular Por medio de la clonación del gen del RH3 se ha permitido la realización de estudios detallados de las propiedades moleculares del receptor y se ha indicado que el RH3 puede activar diversos mecanismos de transducción de señales, incluyendo Gi/o- inhibición dependiente de la AC, la activación de PLA2 y MAP kinasa, así como la inhibición del intercambiador de Na+/H+ y la inhibición de K+-movilización inducida de Ca2+.

Agonistas

Antagonistas

Posibles tx farmacoterapéuticos Alimentación Ciclo sueño-vigilia Epilepsia Procesos cognitivos (Alzheimer) Trastornos neurodegenerativos (Parkinson, Huntington) Ansiedad y depresión Esquizofrenia Abuso de drogas

Alimentación Niveles de His correlacionados inversamente con alimentación Efecto anoréxico puede deberse a la estimulación de los receptores H1 y H3 del hipotálamo En la rata, el bloqueo de los RH3 ↓ consumo de alimentos inducido por NPY y potenció la anorexia inducida por el bloqueo del catabolismo de His Agonistas: ↓ saciedad y ↑ consumo agua

Al utilizar un antagonista selectivo de RH3 se redujo la inhibición, aumentando la [ ] sináptica de His junto con la transmisión de RH1 Se llegó a la conclusión de que el uso de antagonistas es una promisoria posibilidad para el desarrollo de anorexígenos

Enfermedades neurodegenerativas Cambios en RH3 Ratas tratadas con la neurotoxina dopaminérgica 6-hidroxidopamina (6-OHDA) Unión del receptor con regulación ascendente en la sustancia nigra y el estrato ventral Regulación descendente en estos mismos receptores en casos con la enfermedad de Huntington, un desorden degenerativo que afecta el ganglio basal

Examinar cambios del sist Examinar cambios del sist. histaminérgico en ratas luego de la lesión 6-OHDA Detección de cambios en densidad de Rc y su expresión por el ARNm

Distribution of histamine H3-receptor binding in the normal human basal ganglia: comparison with Huntington´s and Parkinson´s disease cases R.E Goodchild et al. Mapeo detallado de RH3 en los ganglios basales y localización de los RH3 en los seres humanos RH3 en neuronas de proyección estrationigral confieren control histaminérgico sobre la actividad de los circuitos de ambas enfermedades

Ciclo de sueño-vigilia Proyecciones histaminérgicas del núcleo tuberomamiliario del hipotálamo posterior importantes para el estado de vigilia y las lesiones en esta área promueven el sueño en ratas, gatos y monos Los antagonistas de los receptores H3 podrían afectar el sueño y la vigilia, mediante el cambio del tono histaminérgico central Los agonistas incrementan las ondas lentas del sueño y sorprendentemente, afectan el sueño REM (movimiento rápido de los ojos) en menor extensión con respecto a los bloqueadores de los receptores H1

Actualización del desarrollo de ligandos H3 como medicación potencial para el sueño o la promoción del estado de vigilia Agonistas de RH3: sedantes-hipnóticos Antagonistas de RH3: narcolepsia

Gracias