Mecanismos de Muerte Celular UNSL Química Biológica Patológica 2012 Rojas José

IMPOTANCIA DE LA MUERTE CELULAR La muerte celular tiene una gran importancia para el cuerpo humano en la mantención y regulación de la población celular (homeostasis celular), remodelación tisular e involución de órganos (timo) Esta entra en juego una vez que las células han cumplido su función , han sido dañadas ,presenten anormalidades se hallen infectadas o representen un peligro para el cuerpo Apoptosis durante la formación de las manos

Clasificación de la muerte celular La clasificación mas ampliamente usada para mamíferos solo acepta 2 tipos de muerte celular la apoptosis y la necrosis , recientemente se ha propuesto un tercer tipo de muerte celular llamada AUTOFAGIA Otra forma de clasificación se basa en el control genético del mecanismo de muerte (programada o no programada)

Apoptosis La apoptosis es el principal mecanismo de muerte celular del cuerpo es un proceso en que la célula tiene programada geneticamente su propia muerte, también llamada "suicidio celular", afecta sólo a células individuales o aisladas y no se asocia a inflamación La muerte apoptotica puede ser desencadenada por diferentes señales intra o extracelulares. Las primeras son, en muchos casos, originadas por estrés biológico, el cual provoca la liberación de citocromo C de la mitocondria (vía intrínseca), mientras que algunas de las señales extracelulares desencadenan el proceso apoptotico al unirse a su ligando presente en la membrana plasmática de la célula blanco (vía extrínseca). La naturaleza de los inductores puede ser fisiológica ( hormonas, citosina), biológica (bacterias, virus, parásitos), química (fármacos) o física (radiaciones), pudiendo un mismo estimulo generar efectos diferentes y hasta opuestos en distintos tipos celulares, e incluso en células del mismo tipo pero que se encuentren en diferente etapa de desarrollo.

Fenómenos observados durante la apoptosis *Se conserva la integridad de la membrana plasmática *se produce la Contracción del citoplasma *Se produce un clivaje del citoesqueleto mediado por proteasas cisteina- aspartato especificas (caspasas) *condensación de la cromatina *degradación de la membrana nuclear *Degradación del DNA mediante endonucleasas formando el clásico patrón de "DNA ladder " en la electroforesis *Formación de los cuerpos apoptoticos (restos de citoplasma rodeados de membrana celular) *Rápida fagocitosis de los restos celulares "DNA ladder "

Vías de inducción de la apoptosis Via intrinseca es controlada por la interaccion entre los miembros proapoptoticos y antiapoptoticos de la familia BCL2 (B-cell lymphoma 2), segundo miembro de un grupo de proteínas inicialmente descrito en estudios de la translocación recíproca entre los cromosomas 14 y 18 observada en linfomas foliculares Existen 3 sub familias Subfamilia Bcl-2 (anti-apoptótica): Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-W, MCL-1, BCL2A1, BCL-B Subfamilia Bax (pro-apoptótica): Bax, Bak, Bok Subfamilia BH3 (pro-apoptótica): Bad, Bid, Bik, Blk, BimL(necesaria en la apoptosis inducida por falta de factores de crecimiento), PUMA(es esencial en la apoptosis inducida por daño al ADN) , NOXA, BMF, HRK Estas subfamilias se forman deacuerdo a la homología con cuatro regiones denominadas dominios de homología Bcl-2 (BH). La subfamilia antiapoptótica presenta una conservación de los 4 dominios las sub familias proapoptoticas solo conservan el dominio BH3 BH1, BH2 y BH3 son los responsables de formar una región hidrofóbica de interacción con los dominios BH3 de las proapoptóticas, produciendo su inhibición.

Vías de inducción de la apoptosis Las proteínas proapoptoicas Estas producen una alteración en la membrana mitocondrial lo cual produce la liberación de citocromo C el cual activa la caspasa 9 Caspasa 9este activa las caspasas 3-6-7 las que atacan alas moléculas inhibidoras de las DNAsas produciendo la degradacion del DNA celular y la apoptosis

Vías de inducción de la apoptosis Vía extrínseca esta vía es activada cuando el TNF o el FasL (el cual suele ser expresado por linfocitos T) Se unen a sus receptores (TNF- receptor) también llamado receptor de muerte celular Cuando el receptor se une a su ligando se trimerisa lo que permite la unión de FADD produciendo la activación de la caspasa 8 La que luego activara las caspasas 3-6-7 produciendo así la apoptosis

RESUMEN DE LAS VIAS DE ACTIVACION DE LA APOPTOSIS

Patologías producidas por fallas en el control de la apoptosis

Autofagia La autofagia es el proceso a través del cual la célula recicla sus propios elementos redundantes o dañados y consiste en un mecanismo adaptativo de respuesta al stress producido ante la falta de nutrientes . Existen 3 formas de autofagia clasificadas según como el lisosoma recibe el material para la degradación MACROAUTOFAGIA: El autofagosoma una estructura de doble membrana (del retículo plasmático) envuelve el material a degradar y luego se fusiona con el lisosoma MICROAUTOFAGIA: se produce una invaginación de la propia membrana del lisosoma la cual envuelve el material a degradar llevándolo así a su interior AUTOFAGIA MEDIADA POR CHAPERONA: En esta se produce la  Importación de proteínas que contienen la secuencia KQFERQ de manera  dependiente de la chaperonaHSC70 y la glicoproteína asociada a la membrana lisosomalLAMP2A 

Necrosis La necrosis es la muerte patológica de un conjunto de células o tejido debido a lesiones irreparables sufridas ya sea por un agente físico (frio ,calor ,presión, radiaciones ionizantes ) o químico (pH extremo ,toxinas , isquemia etc.) En la necrosis el compromiso de la integridad de las membranas puede permitir el escape de citoplasma al exterior o en el caso de los lisosomas de enzimas las cuales degradaran el contenido citoplasmático MEDIADORES DE LA NECROSIS *especies reactivas del oxigeno *calpainas (tiolproteasas) *catepsinas *Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP)

ESQUEMA DE MEDIADORESDE LA APOPTOSIS

Fenómenos observados durante la necrosis

Conclusiones Los mecanismos de muerte celular juegan un papel importante en la mantención de la integridad de cuerpo humano, su descontrol ya sea por inhibición o excitación es causa de serias patologías su compresión profunda es la clave para nuevos tratamientos clínicos en áreas de la medicina como inmunología , neurológica , oncología ,virología, cardiología entre otras .

Muchas Gracias