CLADOS Granada 17 Diciembre 2009

Evolución del proyecto Resultados Presupuesto

Anomalías en marcadores (SNPs)‏ Anomalías estructurales (SNP y CNV)‏ CLADOS. Detección de anomalías estructurales mediante modelos gráficos probabilísticos: factores genéticos de susceptibilidad a enfermedades

Objetivos Objetivo: red bayesiana para diagnóstico de susceptibilidad a la EM No es para el diagnóstico de la enfermedad (datos de expresión genética, mRNA)‏

Usan genotipos en vez de haplotipos Las variables son los genotipos simples  Valores: AA, aa, A/a Los consideran independientes (ausencia de epístasis)‏  Ej. Medidas ponderadas de riesgo (Lancet 2009)‏ Modelan las dependencias: AA-BB, AA-B/b, etc.  Ej. Redes bayesianas (Nature Genetics 2005)‏ Factores genéticos de susceptibilidad a enfermedades: algunas soluciones

Objetivos Objetivo: red bayesiana para diagnóstico de susceptibilidad a la EM  Representación de los factores genéticos de riesgo  Selección de variables: Selección a gran escala: TDT-2G Selección fina: TDT P, reconstrucción filogenética 3. Agrupación de valores 4. Aprendizaje automático de la estructura de la red bayesiana

1. Representación de los factores genéticos de riesgo Representar genes, no nucleótidos:  SNPs (A/a, B/b, etc.) -> haplotipos (tag SNPs) (AB, Ab, aB, ab)‏  Problemas Los marcadores no suelen contener al gen Los marcadores cambian entre muestras (Affymetrix, Illumina)‏ No genes, sino haplotipos en desequilibrio de ligamiento: Asociación entre nucleótidos de posiciones cercanas debido a la baja recombinación gengen

SNPs asociados y DL 2 pequeños bloques de baja recombinación 2. Selección de variables

Selección burda  TDT-2G: alta sensibilidad

2. Selección de variables  Una variable de L SNPs tiene 2 L valores (haplotipos) distintos  Los loci asociados pueden ser muy largos (L muy grande)‏ Selección a fina escala  TDT P : alta sensibilidad y especificidad Acotar la zona de asociación intentando aumentar la especificidad al locus de susceptibilidad a la enfermedad (reducir efecto de DL)‏

Ejemplo TDT P

Problemas:  muchas discontinuidades, incluso usando ventanas deslizantes  El resultado depende del tamaño de la ventana 2. Selección de variables

Diferentes anchos de ventanas

2. Selección de variables Mucha incertidumbre  Haplotipos largos a veces capturan mejor la asociación  El marcador con asociación más fuerte cambia con el ancho del haplotipo (ventana)‏

3. Reducción de los valores Mucha incertidumbre  Haplotipos largos a veces capturan mejor la asociación  El marcador con asociación más fuerte cambia con el ancho del haplotipo (ventana)‏  El comportamiento depende de la muestra (subpoblación) 2. Selección de variables

SNPs asociados Negro: Asociados en IMSGC (tríos)‏ Rojo: Asociados en WTCCC (caso/control)‏ Verde: Asociados en ambos Muy pocos en común Buscar comunes en el mismo bloque de baja recombinación

2. Selección de variables Mucha incertidumbre si queremos determinar el locus de susceptibilidad  Haplotipos largos a veces capturan mejor la asociación  El marcador con asociación más fuerte cambia con el ancho del haplotipo (ventana)‏  El comportamiento depende de la muestra (subpoblación) No es importante para modelar los factores de riesgo

3. Agrupación de valores Simplificación parcial  Por la baja frecuencia de las mutaciones y de recombinaciones, sólo una minoría de haplotipos existen en la población Aun así, el número de haplotipos distintos es considerable y pueden aparecer nuevos valores

Necesidad de conocer la relación entre los haplotipos para poder agruparlos  Árboles filogenéticos TreeDT (Sevon et al., IEEE Trans. Comp Biol. & Bioinformatics 2007)‏ Caso/control Test estadístico basado en árboles (otros: Seltman et al AJHG)‏ No modelan la recombinación, sólo mutaciones  Grafos ancestrales de recombinación: Modelan la recombinación (Lam et al AJHG)‏ 3. Agrupación de valores

Longitud arcos no proporcional θ=0; T

Longitud arcos proporcional θ=0; T

Longitud arcos no proporcional θ=0; U

Longitud arcos no proporcional θ=0,0032; T

Longitud arcos proporcional θ=0,0032; T

Longitud arcos no proporcional θ=0,0032; U

Longitud arcos proporcional θ=0.0032; U

θ=0; T θ=0,003; U θ=0; U θ=0,003; T

Medidas de distancia intra-árbol  Según haplotipo de referencia Distancia al más ancestral (más frecuente) (L)‏ Distancia completa (LxL)‏  Según modelo Mutaciones Recombinaciones Ambas 3. Agrupación de valores

Estudios relacionados TreeDT (Sevon et al., IEEE Trans. Comp Biol. & Bioinformatics 2007)‏  Caso/control  Test estadístico basado en árboles (otros: Seltman et al. 2001, Lam et al. 2000)‏

Del cladograma a la agrupación  Hacerlas binarias (usar valores centrales): De 2 L a 2 (haplotipo riesgo sí/no)‏ Selección de los valores representativos:  Usar el haplotipo más frecuente de T/U (más ancestral): hT, hU o sólo hT y umbral  Otras posibilidades???  Calcular la distancia filogenética a hT, hU  Los marcadores no coinciden Usar muestra caso/control (permitir subpoblaciones)‏ 3. Agrupación de valores

Muestra de tríos (1000 tríos): usada para obtener los haplotipos de susceptibilidad Muestra caso/control (3000 inds. en total): 1/3 para obtener haplotipo fundador y umbral Resto para aprender/probar el modelo Redes bayesianas  Clasificador simple: ausencia de epístasis  TAN  Redes más genéricas: K2? 4. Aprendizaje automático? de la estructura de la red