Nuria Medina Medina Rosana Montes Soldado María del Mar Abad Grau

Presentación del tema: "Nuria Medina Medina Rosana Montes Soldado María del Mar Abad Grau"— Transcripción de la presentación:

1 Nuria Medina Medina Rosana Montes Soldado María del Mar Abad Grau
Modelos gráficos para detección de loci de susceptibilidad en enfermedades complejas Nuria Medina Medina Rosana Montes Soldado María del Mar Abad Grau

2 Enfermedades complejas
G1 Enfermedad compleja E2 G2 E3 G3 . . . Em Gn Ej: diabetes mellitus, cardiopatía isquémica, asma, cáncer, obesidad, esclerosis múltiple, etc.

3 Métodos de identificación de variaciones genéticas en enfermedades complejas (Burton et al. 2005)‏
Fenotipos Familias Haplotipos(genoma)‏ /fenotipos Familias y/o no emparentados (transcriptoma)/ (proteoma)‏ MRNA proteínas

4 Métodos de identificación de variaciones genéticas en enfermedades complejas (Burton et al. 2005)‏
Fenotipos Familias Haplotipos(genoma)‏ /fenotipos Familias y/o no emparentados (transcriptoma)/ (proteoma)‏ proteínas MRNA

5 Riesgos de recurrencia

6 Métodos de identificación de variaciones genéticas en enfermedades complejas (Burton et al. 2005)‏
Fenotipos Familias Haplotipos(genoma)‏ /fenotipos Familias y/o no emparentados (transcriptoma)/ (proteoma)‏ proteínas MRNA

7 Heredabilidad

8 Gemelos monozigóticos y dizigóticos

9 Estudios de adopción

10 Métodos de identificación de variaciones genéticas en enfermedades complejas (Burton et al. 2005)‏
Fenotipos Familias Haplotipos(genoma)‏ /fenotipos Familias y/o no emparentados (transcriptoma)/ (proteoma)‏ proteínas MRNA

11 Análisis de Segregación
¿Hay genes de gran influencia? Estimación del modelo de herencia de un fenotipo Modelos de herencia complejos: menos usados Alternativas: Estudios de ligamiento no paramétricos y otros estudios de genoma (desde la secuenciación genética)‏

12 Métodos de identificación de variaciones genéticas en enfermedades complejas (Burton et al. 2005)‏
Fenotipos Familias Haplotipos(genoma)‏ /fenotipos Familias y/o no emparentados (transcriptoma)/ (proteoma)‏ proteínas MRNA

13 Estudios de genoma Directos Indirectos Genoma completo
Estudios (intra) familiares Análisis de ligamiento Estudios poblacionales Individuos no emparentados Estudios de asociación Mapeo del desequilibrio de ligamiento Individuos emparentados Test de haplotipos de riesgo (HRR)‏ Test de distorsión de la trasmisión (TDT)‏ Directos Indirectos Genoma completo

14 Estudios de ligamiento y poblacionales indirectos
Objetivos: Búsqueda de determinantes genéticos mediante la acotación de zonas de asociación Conceptos clave: Estudios de ligamiento (bajo acotamiento): ligamiento Estudios poblacionales indirectos (alto acotamiento): desequilibrio de ligamiento

15 Meiosis

16 Recombinación genética por entrecruzamiento
Factor de recombinación θa,b: Probabilidad de recombinación en la meiosis entre loci a y b Ligamiento

17 Conceptos basados en la recombinación genética
Ligamiento (familia): cuando alelos en dos loci distintos pasan juntos a los gametos de forma más frecuente de lo esperado Desequilibrio de ligamiento (DL) o asociación alélica (población): cuando en una población, alelos en dos loci distintos pasan juntos a los gametos de forma más frecuente de lo esperado DLa,b ligamientoa,b 1 DL distancia kb

18 Métodos de identificación de variaciones genéticas en enfermedades complejas (Burton et al. 2005)‏
Fenotipos Familias Haplotipos(genoma)‏ /fenotipos Familias y/o no emparentados (transcriptoma)/ (proteoma)‏ proteínas MRNA

19 Árbol de haplotipos en un análisis de ligamiento paramétrico para una enf.mendeliana dominante

20 Análisis del Ligamiento
Paramétrico: enfermedades mendelianas Heterogeneidad genética No paramétrico: enfermedades complejas Idea: más haplotipos comunes entre afectados emparentados (IBD) cerca de un gen de susceptibilidad Tipos: Pares de hermanos afectados Varios hermanos Distintos parentescos Genehunter, Allegro θenf,marcador más verosímil

21 Construcción de mapas genéticos o de ligamiento
Estimación de Ɵa =Ɵa,a+1 para cada par de posiciones consecutivas Algoritmo EM (Genehunter, Allegro, Merlin) E: Dado Ɵi=(Ɵi1, ..., Ɵim-1), calcular la esperanza de recombinaciones por posición Elston-Stewart Cadenas ocultas de Markov (Lander & Green 87): Allegro, Genehunter, Merlin M: Calcular EMV Ɵi+1=(Ɵi+1 1, ..., Ɵi+1, m-1)

22 Construcción de mapas genéticos o de ligamiento
O(26mn)‏ m: total posiciones n: total individuos O(6mn22n)‏

23 Vectores de herencia Árbol empaquetado Árbol ralo (Merlin: Abecasis et al. 2002)

24 Métodos de identificación de variaciones genéticas en enfermedades complejas (Burton et al. 2005)‏
Fenotipos Familias Haplotipos(genoma)‏ /fenotipos Familias y/o no emparentados (transcriptoma)/ (proteoma)‏ proteínas MRNA

25 Estudios poblacionales del genoma
Según marcadores usados: Directos Indirectos De genoma completo Según parentesco Individuos no emparentados Estudios de asociación Mapeo del desequilibrio de ligamiento Individuos emparentados Test de haplotipos de riesgo (HRR)‏ Test de distorsión de la trasmisión (TDT)‏

26 Modelos gráficos para el análisis de haplotipos en estudios poblacionales
Deterministas Árboles filogenéticos de haplotipos Redes de recombinación ancestral Estocásticos Redes bayesianas Redes de Markov Grafos no dirigidos

27 Árbol Filogenético La filogenia es la historia de la evolución de un grupo de organismos La filogenia se puede representar gráficamente mediante árboles filogenéticos En la base del tronco estaría el antepasado común de todos los organismos, y de él partirían unas ramas, de las cuales saldrían ramas más finas, y de éstas ramitas, etc.

28 Árbol Filogenético La forma convencional de un árbol filogenético es la siguiente:

29 Árbol Filogenético El nodo raíz indica la posición de la divergencia base, y en ciencias de la computación suele situarse arriba en lugar de abajo del árbol Las ramas que parten de los nodos interiores indican divergencias genéticas y pueden pintarse también con forma rectangular

30 Árbol Filogenético La rotación de las ramas no importa, de modo que un mismo árbol permite distintas representaciones

31 Árbol Filogenético La raíz del árbol es importante porque da la dirección

32 Árbol Filogenético Existen distintos tipos de árboles:
Dendograma: indica sólo relaciones de parecido Cladograma: indica relaciones de parecido y evolución. Muestra la distancia al antecesor común en términos relativos. La longitud de las ramas no indican el tiempo evolutivo Serían equivalentes en un dendograma, pues en ellos el eje Y no tiene significado

33 Árbol Filogenético Filograma: indica relaciones de parecido, evolución y distancia, para ello contiene información adicional dada por la longitud de las ramas. Los números asociados con cada rama corresponden a un atributo de las secuencias, tal como cantidad de cambio evolutivo.

34 Construir el Árbol Filogenético de haplotipos
Un posible ejemplo de conjunto de secuencias sería:

35 Construir el Árbol Filogenético
Existen distintos métodos para construir árboles filogenéticos: Métodos de distancia: Usando matrices de distancia: UPGMA: Unweighted Pair Group Method with Arithmetic Mean. NJ-Neighbour Joining. Vecino más cercano Minimum evolution. Utiliza el método de mínimos cuadrados. Métodos discretos: Operan directamente con las secuencias Máxima parsimonia: buscar el menor número de mutaciones requeridas Parsimonia estadística: mutación múltiple en distancias cortas Máxima verosimilitud (Maximum likelihood): utiliza el estado del carácter y la distancia

36 Construir el Árbol Filogenético
Método parsimonia: La idea es que la hipótesis más sencilla es la más probable Entonces el objetivo es encontrar el árbol que minimice el número de cambios

37 Máxima parsimonia versus parsimonia estadística (Templeton 2000)

38 Pasos en la construcción de árboles de haplotipos (Templeton 2000)

39 Ejemplo de árbol de haplotipos

40 Redes de recombinación ancestral

41 TreeDT: Árboles de haplotipos en estudios de asociación Tree Scanning (Templeton et al. 2005): prior tree TreeDT (Sevon et al. 2006)‏ Se construye un árbol para cada posición y se aplica el “Tree Disequilibrium Test”que busca subárboles con muchos haplotipos enfermos

42 Máxima parsimonia en la recombinación (Song, Hein 2003)
Grafo de recombinación ancestral Tres operaciones “poda-y-reinjerto de subárbol” (PRS)‏ Algoritmo determinista

43 Redes bayesianas en estudios de asociación (Sebastiani et al. 2005)‏

44 Redes bayesianas en estudios de asociación (Sebastiani et al. 2005)
Genotipos en vez de haplotipos

45 Modelos gráficos en estudios de asociación (Verzilli et al. 2006)
Genotipos en vez de haplotipos Grafos acíclicos descomponibles (representables por árboles de unión)‏ Conocimiento a priori: DL Paradigma de la media de modelos: MCMC

46 Modelos gráficos para estimación de haplotipos (Scheet & Stephens 2006)
Las variables son los clústeres HMM

47 Bloques de haplotipos de baja recombinación
Mapas de LD Bloques de haplotipos de baja recombinación (Dali et al. 2001, Patil et al. 2001, Gabriel et al. 2002)‏

48 Redes bayesianas para estimación de mapas DL (Greenspan & Geiger 2004: Haploblock)
Genotipos y haplotipos

49 Redes bayesianas para estimación de mapas DL (Rodin & Boerwinkle 2005)
Modelo multinomial Criterio: clase de equivalencia max Usada para selección de variables Bootstrap

50 Modelos gráficos para estimación de mapas DL (Thomas 2009)‏
Haplotipos (las variables son alelos)‏ Grafos de intervalos: Posiciones ordenadas DL disminuye con la distancia

51 Los nodos representan secuencias de la filogenia
GDAs probabilísticos para representar filogenias (Strimmer et al. 2001) Grafo de recombinación ancestral Los nodos representan secuencias de la filogenia De árbol (mutación) De recombinación

52 Algunas ideas TDT (U/T) en vez de caso-control Redes bayesianas:
Un nodo por SNP (eliminar aquéllos de equivalencia exacta) Orientación de los arcos según antigüedad de la variación (información filogenética)‏ Una red representa varias posibles redes filogenéticas

53 Estudios del transcriptoma
Extracción de conocimiento en datos masivos de expresión genética (microarrays) Identificación de genes relacionados con el cáncer Identificación de genes relacionados con diversas funciones celulares

54 Métodos de identificación de variaciones genéticas en enfermedades complejas (Burton et al. 2005)‏
Fenotipos Familias Haplotipos(genoma)‏ /fenotipos Familias y/o no emparentados (transcriptoma)/ (proteoma)‏ proteínas MRNA

55 Agrupamiento (clustering) en datos de expresión genética
Patrones de expresión genética y agrupamiento (clustering) mediante dendogramas Ramoni, Marco F. et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99,

56 Agrupamiento (clustering) en datos de expresión genética
Sorlie, Therese et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98(19): 10869–10874 85 muestras (78 carcinomas, 3 tumores benignos y 4 tejidos normales)‏ Colores: Subtipos de tumor encontrados

57 Agrupamiento (clustering) en datos de expresión genética
Xu. Ying et al. (2001) Genome Informatics 12: 24-33 Grupos encontrados