SEPSIS: Fisiopatología, Mediadores, Diagnóstico y Tratamiento. Dra. Beatriz Galván Guijo Hospital Universitario La Paz Departamento de Cirugía UAM

“Salvo en casos excepcionales, parece que el paciente muera por la respuesta de su cuerpo a la infección más que por la propia infección." Sir William Osler – 1904 “The Evolution of Modern Medicine”

Busto que representa a Hipócrates de Cos (c. 460 a. C. - c. 370 a. C Busto que representa a Hipócrates de Cos (c. 460 a.C. - c. 370 a.C.) Museo Pushkin. Moscú La palabra Sepsis viene del griego  (sipsis) "podredumbre")  Situación clínica, desencadenada por una infección, en la que se produce una liberación exagerada de mediadores inflamatorios que sobrepasa el foco de la infección y se generaliza.

18.000.000 casos al año 1.400 muertos / día 1 muerto / 4 segundos En el mundo… 18.000.000 casos al año 1.400 muertos / día 1 muerto / 4 segundos

Sepsis: Sepsis grave: Shock Séptico: En España… 367 casos/ 100.000 personas/año Sepsis grave: 104/ 100.000 personas/año Shock Séptico: 31 casos / 100.000personas/año

Incidencia Incremento anual del 13% David F. Gaieski Crit Care Med 2013; 41:1167–117

Tratamientos más agresivos Procedimientos más invasores Sepsis grave US población Sepsis Cases (x103) Total US Population (million) 1,800 800 1,400 1,000 1,200 1,600 600 300 400 500 2001 2025 2050 Tratamientos más agresivos Procedimientos más invasores Mayor supervivencia de los individuos más susceptibles: ancianos, neonatos, enfermos crónicos, politraumatizados, quemados, inmunodeprimidos, oncológicos…… Adapted from Angus DC, et al. Crit Care Med 2001;29:1303-10.

Global: 28% Sepsis Grave: 28,6% Shock Séptico: 50% Mortalidad Global: 28% Sepsis Grave: 28,6% Shock Séptico: 50%

Mortalidad Relativa Global David F. Gaieski Crit Care Med 2013; 41:1167–117

Mortalidad Es mayor que la del IAM

Definiciones

Conferencia Consenso 1991 (ACCM, SCCM)

SEPSIS SIRS. Infección. Sepsis INFECCIÓN SIRS BACTERIAS PANCREATITIS HONGOS TRAUMA PARÁSITOS QUEMADOS VIRUS OTROS OTROS The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. Chest. 1992;101:1644-1655.

Chest. 1992;101(6):1644-1655. doi:10.1378/chest.101.6.1644

Conferencia Consenso (ACCM, SCCM) 1991 * SIRS al menos dos de: Fiebre: Tª > 38ºC o Hipotermia < 36ºC Taquicardia: Fc > 90 lpm Leucocitosis > 12.000, o Leucopenia < 4.000 o nº de Cayados > 10% Hiperventilación: Fr > 20 rpm, o Hipocapnia: PaCO2 < 32 torr * Síndrome Séptico: Sepsis: SIRS + Infección Sepsis Grave: Sepsis + hipoperfusión, hipotensión o disfunción de órganos Shock séptico: Sepsis grave con disfunción circulatoria * Síndrome de Disfunción Multiorgánica: Alteración progresiva de la función de los órganos de un paciente, con enfermedad aguda grave, incapaz de mantener su homeostasis sin ayudas.

Conferencia internacional para las definiciones de SEPSIS: 2001 (ACCP/SCCM/ESICM/ATS/SIS) Dr. Richard Phillip Dellinger Dr. Mitchell Levy

Definiciones 2001: Sepsis: presencia (probable o documentada) de una infección que se acompaña de manifestaciones sistémicas. Sepsis grave: sepsis que cursa con hipotensión inducida por sepsis o signos de hipoperfusión tisular o disfunción de órganos. Shock Séptico: Hipotensión inducida por sepsis que persiste a pesar de un adecuado aporte de fluidos. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al; SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS: 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003; 31:1250–1256

Criterios diagnósticos de sepsis : Infección documentada o sospechada y alguno de los siguientes signos/síntomas:

Disfunción de órganos: Generales: Tª > 38,3ºC o < 36ºC Frecuencia cardíaca > 90 lpm Taquipnea: F respiratoria > 20 rpm / PCO2 < 32 torr Alteración del nivel de conciencia Edema significativo o balance + de líquidos > 20 ml/Kg/24h Hiperglucemia > 140 mg/dl en ausencia de diabetes Inflamatorios: Leucocitosis > 12.000 o Leucopenia <4000 Leucocitos normales pero > 10% de formas inmaduras PCR más de dos veces su valor normal Procalcitonina más de dos veces su valor normal Hemodinámicos: Hipotensión arterial ( TAS < 90 mmHg, PAM <70 mmHg o descenso > 40 mmHg en adultos Disfunción de órganos: Hipoxemia PO2 / FiO2 < 300 Oliguria: diuresis < 0,5 ml/K/h durante 2h, Incremento de la creatinina sérica > 0,5 mg/ml Alteraciones de la coagulación: INR > 1,5 o TTPa > 60s Trombocitopenia < 100.000 Ileo Hiperbilirrubinemia > 2 mg/ml Alteraciones en la perfusión: Hiperlactacidemia > 1 mmol/L

Infección documentada o sospechada que produce: Criterios diagnósticos de sepsis grave: Infección documentada o sospechada que produce: hipotensión, hipoperfusión tisular y/o disfunción de órgano Hipotensión inducida por sepsis: PAS < 90 mmHg, o PAM <70 mmHg o descenso > 40 mmHg de la presión arterial habitual, en ausencia de otras causas de hipotensión. Hipoperfusión tisular Lactato > 2 mmol/L Enlentecimiento del relleno capilar Alteración de conciencia

Criterios diagnósticos de sepsis grave: Disfunción de órganos: Renal: pesar de adecuado aporte de fluidos. Diuresis < 0,5 ml/Kg/h durante más de dos horas a Creatinina plasmática >2,0 mg/dl Pulmonar: PaO2/FiO2 < 250 en ausencia de neumonía PaO2/FiO2 < 200 en presencia de neumonía Hemodinámico: Hipotensión inducida por sepsis que persiste durante más de una hora , pese a la reposición de volumen Necesidad de vasopresores SvcO2< 70% Coagulación: Plaquetas < 100.000 Coagulopatía ( INR > 1,5 o TTP > 60 segundos) Hepático: Bilirrubina plasmática > 2 mg/dl Intestinal: Íleo Neurológico: Alteración de conciencia

Sepsis grave que cursa con fallo hemodinámido Criterios diagnósticos de Shock Séptico: Shock Séptico: Hipotensión inducida por sepsis que persiste a pesar de un adecuado aporte de fluidos. Requiere la administración de vasopresores. Signos de hipoperfusión: Oliguria Lactato ≥ 4 mml/l Sepsis grave que cursa con fallo hemodinámido

Disfunciones orgánicas según la gravedad de la Sepsis SEPSIS GRAVE SHOCK SÉPTICO PO2/FiO2 < 300 < 250 sin neumonía <200 con neumonía Hipotensión PAS< 90, PAM<70, > 40 mmHg Vasotensores Diuresis <0,5ml/K/h <0,5ml/K/h durante 2h a pesar de aporte de fluidos Lactato > 1mmol/l > 2 mmol/l > 4 mmol/l Creatinina > 0,5mg/dl > 2 mg/dl Bilirubina Coagulación Plaquetas < 100.000 INR > 1,5 Plaquetas <100.000 INR >1,5

Alteración progresiva de la función de Síndrome de disfunción multiorgánica: SDMO Alteración progresiva de la función de los órganos de un paciente, con enfermedad aguda grave, incapaz de mantener su homeostasis sin ayudas Primario: Es precoz. Se atribuye directamente al insulto Secundario: Es tardío. Es consecuencia de la respuesta del huésped Conferencia de Consenso ACCP/SCCM, 1991

Predisposición Infección Respuesta Sistema PIRO Presente Futuro Sistema para estratificar los pacientes con sepsis por: *el riesgo basal para tener una mala evolución *potencial respuesta a la terapia Presente Futuro Predisposición Edad, sexo, patología previa, estado inmunológico, etc Polimorfismos genéticos Infección Cultivos y sensibilidad de los microorganismos Ensayos sobre productos bacterinos, genes transcriptores Respuesta SIRS, otros signos de sepsis, PCR, PCT Terapias contra mediadores especíicos Disfunción Orgánica MODS, SOFA, etc Terapias anticipadas sobre mediadores precoces, germenes, Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al; SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS:2001SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003; 31:1250–1256

Infección SDMO

FISIOPATOLOGÍA

RESPUESTA SISTÉMICA SIRS MARS CARS AGRESIÓN INICIAL Respuesta local antiinflamatoria Respuesta antiinflamatoria descontrolada Respuesta local proinflamatoria Respuesta proinflamatoria descontrolada AGRESIÓN INICIAL Mediadores proinflamatorios Mediadores antiinflamatorios HOMEOSTASIS RESPUESTA SISTÉMICA SIRS MARS CARS 29

¿Porqué se generaliza la Respuesta inflamatoria? 1.- Virulencia de los microorganismos 2.- Liberación exagerada de Citoquinas: TNF, IL-1 3.- Activación de la cascada del complemento 4.- Factores del paciente: susceptibilidad genética…

Inflamación intravascular maligna: Sepsis Situación clínica, desencadenada por una infección, en la que se produce una liberación exagerada de mediadores inflamatorios que sobrepasa el foco de la infección y se generaliza. Inflamación intravascular maligna: Inflamación: las características de la respuesta en la sepsis son exageraciones de la respuesta normal a la infección Intravascular: la sangre distribuye y dispersa los mediadores inflamatorios que habitualmente están confinados al intersticio del foco maligna: porque es descontrolada, no regulada y autosostenida

Activación/Ampliación Infección Reconocimiento Activación/Ampliación RESPUESTA EFECTORA

PAMP-receptores celulares RESPUESTA CELULAR RESPUESTA HUMORAL MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN COAGULACIÓN/FIBRINOLISIS QUININAS COMPLEMENTO PROTEASAS EFECTO BIÓLOGICO Básicamente la sepsis se pone en marcha cuando unos activadores procedentes de los microorganismos patógenos o de sus productos desencadenan estímulos celulares y humorales que, bien directamente o bien a través de citocinas y otros mediadores producen unos efectos biológicos que se traducen en efectos clínicos. Estos activadores son globalmente llamados en la actualidad comportamientos moleculares asociados a patógeno o PAMP (pathogen-associated molecular patterns) y los mecanismos que ponen en marcha pueden diferir dependiendo del germen causal. LESIÓN ENDOTELIAL 33

RESPUESTA CELULAR:

CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO: Células linfoides: Linfocitos B Linfocitos T NK Células mieloides: Fagocitos Mononucleares: Monocitos Macrófagos Granulocitos: Neutrófilos Eosinófilos Basófilos Mastocitos Células dendríticas

TLRs (toll-like receptors) Reconocimiento de la señal…. PAMPs DAMPs (alarminas) Lipopolisacárido (Gram-) Peptidoglicano, Ác.Lipoteicoico (Gram+) Zymosano (Hongos) Mananos (Hongos) Moléculas liberadas de células dañadas. RNA, DNA extracelular PRRs: RECEPTORES TLRs (toll-like receptors) NOD (nucleotide-olgomerization domain) RIG-I (retinoic-acid-inducible I) TREM-1(triggering receptor expressed on myeloid ) MDL-1 (myeloid DAP12-associating lectin) HLA-I, II BCR (cell B receptor)

Tipos de moléculas asociadas a patógenos, procedencia y receptores PAMPs Origen microbiano Receptor LPS Pared del Gram - TLR4,CD14,TREM-1,receptor de integrina β2 Ac Lipoteicoico Pared del Gram + TLR2 Mananos Pared del hongo Receptor de mananosa, proteinas fijadoras de manano Peptidoglicano Pared bacteriana TLR2, PGRP Zimosan Hongos TLR2, TLR6 Lipoproteinas Desconocido Compuesto de superficie en la Neisseria TLR1, TLR2 Flagelos Bacterias TLR5 RNA RNA Viral TLR3 TLR= toll-like receptor, son proteínas que reconocen patrones moleculares, TREM= triggering receptor expressed on myeloid cells,,son Ig 37

Citoquinas: TNFα, IL-1β, Moléculas de adhesión iNOS, ciclooxigenasa TREM-1 CD14 LPS-LBP TLR4 CD14 DAP 12 Membrana celular: Monocitos, Granulocitos, linfocitos CDII2/CD18 MyD88 Degradación del Ikβ N0D1/N0D2 Citoquinas: TNFα, IL-1β, Moléculas de adhesión iNOS, ciclooxigenasa Quimiocinas Cascada de las cinasas I kβ NF-kβ Núcleo Inducción de la transcripción Promotor Genes para producir:

Respuesta innata: Respuesta inmediata desencadenada por el contacto entre los PAMP microbianos y sus receptores correspondientes en las células inflamatorias: Fagocitos: Macrófagos, Neutrófilos, Células Dendríticas Células citotóxicas: NK, L-B, L-T epiteliales PAMs TLRs Citoquinas proinflamatorias: TNF, IL-1 ICAM-1(moléculas de adhesión intercelular) IVAM-1 (moléculas de adhesión vascular) PAMs PMN Moléculas de adhesión al endotelio vascular PAMs célula endotelial Moléculas de adhesión para leucocitos

Respuesta adaptativa: Específica, tardía Activada por PAMP, macrófagos, c.dendríticas, citoquinas. La componen: Respuesta humoral específica Respuesta celular adaptativa Amplifica la respuesta innata Linfocitos B: producen inmunoglobulinas (Ac) que se unen a los microorganismos facilitando su presentación a las células NK y neutrófilos, para su destrucción. Activados por L-Th Linfocitos T: Facilitadores:Tipo 1 (Th1) segregan citoquinas proinflamatorias, Tipo 2 (Th2) segregan citoquinas antiinflamatorias Citotóxicos: capacidad efectora Supresores: Desmontan la respuesta para finalizarla

Transmisores y amplificadores de la respuesta inflamatoria: Mediadores de la inflamación

Mediadores Inflamatorios Citoquinas y Quemokinas Aminas Vasoactivas: Histamina, Serotonina Proteínas Plasmáticas: Complemento, Coagulación Ácido Araquidónico y sus Metabolitos Factor Activador de Plaquetas Oxido Nitrico Radicales Libres de Oxígeno Neuropéptidos Constituyentes Lisosómicos de Leucocitos

Dónde de producen

Pueden ser pro-inflamatorias y anti-inflamatorias Las citoquinas Son proteínas pequeñas, secretadas por las células de la inmunidad innata y adaptativa, endoteliales, epiteliales. Son producidas en respuesta a microorganismos y otros antígenos Son los agentes responsables de la comunicación y activación intercelular. Regulan la función de otras células A menudo influyen en la síntesis y las acciones de otras citoquinas. Acción autocrina, paracrina, endocrina Cada citoquina se une a un receptor de superficie celular específico generando cascadas de señalización intracelular Su acción fundamental es la regulación de los mecanismos de la inflamación. Pueden ser pro-inflamatorias y anti-inflamatorias

Citoquinas

Inflamatorias: macrófagos, neutrófilos, linfocito Th1 Mediadores primarios de la inflamación: CITOQUINAS Inflamatorias: macrófagos, neutrófilos, linfocito Th1 TNFα, IL-1β,IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IFN-γ, G-CSF , GM-CSF Oxido-nítrico sintetasa, Ciclooxigenasa 2. MIF Antiinflamatorias: producidas por los linfocitos Th2, inhiben la síntesis o bloquean la acción de IL-1β, TNFα y otras citoquinas proinflamatorias: IL-10, IL-4, IL-6, L-13, y TGF-β(factor transformador del crecimiento) Antagonistas de los receptores de la IL-1β (IL-1ra) Receptores solubles de IL-1,TNFα: R-I y R-II, IL-8 TGF= factor transformador del crecimiento beta 47

Mediadores secundarios de la inflamación MEDIADORES LIPÍDICOS:(Fosfolipasa A2) Metabolitos del ác. araquidónico: - Prostaglandinas: PGE2,PGE4,PGD2, PGF2 (Ciclooxigenasa) - Tromboxanos: TXA2, TXB2 - Leucotrienos: B4, C4, D4 (lipooxigenasa) PAF RLO (Neutrófilo- Xantina oxidasa) : - Anión superóxido: O2- - Peróxido de Hidrógeno: H2O2 - Radical hidroxílico: HO NO, MOLÉCULAS DE ADHESIÓN (Endotelio) : - Selectinas (ELAM-1), Integrinas (CD-11, CD-18), Inmunoglobulinas ( ICAM-1, ICAM-2) PROTEINASAS: - Elastasa, Colagenasa, Catepsinasa, 1-PA, etc.

IL-1, TNF

Respuesta antinflamatoria: CARS Los mismos estímulos que desencadenan la respuesta inflamatoria van a provocar la respuesta antiinflamatoria. La respuesta antiinflamatoria comienza algo después que la respuesta inflamatoria pero dura mucho más en el tiempo.

Respuesta antinflamatoria o Contrainflamatoria (CARS) Sobreproducción de IL-10 Capacidad disminuida de los monocitos para producir citocinas proinflamatorias: TNF, IL-6, IL-12 HLA-DR monocitarias < 39 % Hay una estimulación de la apoptosis de las células inmunes: CD4, CD8, LT, LB y CD Reflejo neuroinflamatorio (n.vago, liberación de acetilcoina, inibición de macrófagos) El efecto neto es una pérdida de la capacidad de defensa contra la invasión de patógenos: vulnerabilidad ante nuevas infecciones

Respuestas Inflamatorias potenciales en la sepsis La intensidad de la respuesta inflamatoria inicial y el desarrollo de la respuesta contrainflamatoria van a estar determinadas por: Virulencia del patógeno Carga bacteriana Factores genéticos del huésped Edad Comorbilidades Richard S Hotchkiss.Lancet Infect Dis 2013; 13: 260–68

Respuestas Inflamatorias potenciales en la sepsis Richard S Hotchkiss.Lancet Infect Dis 2013; 13: 260–68

Joven sano + Sepsis meningocócica Respuesta Inflamatoria inicial desmesurada: fiebre, shock, FMO Exitus precoz posible Anciano + comorbilidades + neumonía Respuesta inflamatoria pobre o inexistente con predominio de inmunodepresión: Alt mental, hipotermia, hiperglucemia Evolución tórpida. Fallece por infección nosocomial

RESPUESTA HUMORAL: COAGULACIÓN / FIBRINÓLISIS

Mantenimiento de la Homeostasis ANTICOAGULANTES FIBRINOLÍTICOS Plasminógeno t-PA Plasmina Antitrombina III Proteina C/S IPFT Homeostasis

Pérdida de la homeostasis en la sepsis * Mediadores inflamatorios * Lesión endotelial * Expresión del factor tisular * Producción de Trombina Anticoagulantes Fibrinólisis * Reducción de: Proteina C, Proteina S, Antitrombina III y TFPI * Incremento PAI-1 * Incremento TAFIa * Agotamiento t-PA Coagulación Inflamación Homeostasis

TROMBOSIS INTRAVASCULAR INCREMENTO DE LA COAGULACIÓN DESCENSO DE LOS INHIBIDORES DE LA COAGULACIÓN BLOQUEO DE LA FIBRINÓLISIS TROMBOSIS INTRAVASCULAR

LESIÓN ENDOTELIAL -Alt PERMEABILIDAD -MICROTROMBOSIS CITOQUINAS BRADIQUININAS PAF NO PMN RLO, TNFα, IL-1, Proteasas VASODILATACIÓN E- selectina -Alt PERMEABILIDAD -MICROTROMBOSIS -Alt TONO VASCULAR HIPERCOAGULABILIDAD HIPOFIBRINÓLISIS

HIPOXIA TISULAR Consecuencias: ACIDOSIS LÁCTICA Lesión de la pared endotelial: Permeabilidad Pérdida de líquidos IV Vasodilatación descontrolada: Resistencias vasculares Hipotensión Hipercoagulabilidad más hipofibrinólisis: Microtrombosis No perfusión tisular HIPOXIA TISULAR ACIDOSIS LÁCTICA

Disminución de la densidad capilar funcional Microcirculación Sublingual Normal Disminución de la densidad capilar funcional Aumento de la heterogeneicidad de la perfusión Incremento de zonas de capilares perfundidos intermitentemente o no perfundidos D De Backer et al. Crit Care Med 2003 Microcirculación Sublingual en el Shock

FT citoquinas Trombina Macrófago PAMPs Linfocito Ac NO Bacteria citoquinas CD Linfocito +IL1 +IFN +IL2 +IL3 - IL4 GM-CSF Ac NK Macrófago IL 1 TNF IL6 NO Célula endotelial PMN PAF Proteasas Radicales libres Eicosanoides Selectinas, Integrinas FT ICAM, ELAM Trombina

Derek C. Angus, M.D and Tom van der Poll, MDn engl j med 369;august 29, 2013

Lesión Tisular Isquemia tisular Lesión citopática por acción directa de mediadores sobre el sistema mitocondrial Variaciones de la Apoptosis: aumentada: la de c. dendríticas y linfocitos menor aclaramiento de gérmenes disminuidad: la de macrófagos y PMN mantenimiento de la respuesta inflamatoria SDMO

Continuará...

Manifestaciones clínicas Signos y síntomas de la Infección: Signos y síntomas de la repuesta inflamatoria y de las disfunciones orgánicas Localización Patógeno Virulencia

Disfunción circulatoria HIPOTENSIÓN: TAM< 70mmHg, o 40 mmHg de TAS que requiere aporte de líquidos IV e incluso fármacos vasoactivos. HIPOPERFUSIÓN / HIPOXIA TISULAR: Hiperlactacidemia > 1 mmol/l Alteración del nivel de conciencia Enlentecimiento del relleno capilar Piel fría y sudorosa Oliguria < 0,5 ml/K/h Aumento de la SVcO2 > 70%

PA = GC X RP Patrón hemodinámico del shock séptico PRECOZ TARDÍO SHOCK HIPERDINÁMICO PRECOZ TARDÍO PRESIÓN ARTERIAL GASTO CARDÍACO RESISTENCIAS PERIFÉRICAS

● PO2/FiO2 <300 en ausencia de neumonía Disfunción pulmonar TAQUIPNEA: Fr>30rpm, HIPOXÉMIA: PO2<80mmHg ● PO2/FiO2 <300 en ausencia de neumonía ● PO2/FiO2 <200 si existe neumonía

Disfunción renal diuresis < 0,5 ml/Kg/h durante más de dos horas OLIGURIA: diuresis < 0,5 ml/Kg/h durante más de dos horas - elevación de la Cr sérica > 2 mg/dl FRACASO RENAL AGUDO: RIFLE, AKI

Disfunción sanguínea Disfunción digestiva Plaquetas < 100.000 Coagulopatía: INR > 1,5 o TTO > 60 segundos Disfunción digestiva Intolerancia a la alimentación Ileo

Disfunción neurológica Disfunción hepática Colestatis intrahepática: Bilirrubina > 2mg/dL Hepatitis: Hipertransaminasemia moderada Fracaso hepático: En casos graves, CID Disfunción neurológica Alteraciones de conciencia Alteraciones del sensorio Polineuropatía periférica

Alteraciones metabólicas HEPÁTICAS: . Albúmina . Proteinas de fase aguda NEUROENDOCRINAS: . Insuficiencia suprarrenal relativa METABÓLICAS: . Alt Metabolismo Intermediario: Neoglucogénesis . Hipercatabolismo protéico: Autocanibalismo . Hiperlipólisis: Ac Grasos, Triglicéridos

Diagnóstico

Demostración de la Infección Presencia de signos de Inflamación El diagnóstico del síndrome séptico es el de un proceso infeccioso y su repercusión en la función de los distintos órganos Demostración de la Infección Presencia de signos de Inflamación Valoración de la disfunción orgánica

Diagnóstico microbiológico

Toma de muestras para Gram y cultivo ANTES de iniciar el tratamiento antibiótico: Hemocultivo, orina, esputo, heces, líquidos biológicos: pleural,ascítico, LCR, heridas, drenados quirúrgicos,etc. Repetir la toma de muestras si los cultivos iniciales han sido negativos, aunque se haya iniciado tratamiento antimicrobiano.

Diagnóstico del proceso inflamatorio

Analítico: leucocitosis, leucopenia, Clínico: fiebre, taquipnea, taquicardia... Analítico: leucocitosis, leucopenia, Hipotensión secundaria a sepsis Presencia de hipoperfusión tisular: alteración de conciencia, oliguria, lactacidemia, SvO2...

Marcadores de Inflamación / Infección PCR (proteina C reactiva): Marcador inespecífico de inflamación. Producida en el hígado por la acción de la IL-6. Su elevación no discrimina entre sepsis, sepsis grave o shock séptico. Algunos autores encuentran que valores > 50-60 mg/dl indican presencia de infección, con una buena sensibilidad pero pésima especificidad. PCT (procalcitonina): Producida en el tiroides. Sus niveles normales son< 0,1 ηg/ml. En la sepsis parece producirse en el hígado, y en los leucocitos mononucleares. Las bacterias son el mayor estímulo para su producción. Los hongos los virus lo hacen en menor medida. En adultos presenta una sensibilidad del 90-100 y una especificidad 70-80% Más elevada cuanto más grave es la sepsis, pero es la rapidez en su descenso lo que se relaciona con la mortalidad. Buenos resultados para control del tratamiento antimicrobiano Presenta variaciones interpersonales Karlsson et al. Critical Care 2010, 14:R205 Hohn et al. BMC Infectious Diseases 2013, 13:158

Diagnóstico de las disfunciones orgánicas

SOFA: Sepsis Organ Failure Assesment Disfunción Fallo > 5 < 200 ml/d 3,5-4,9 < 500 ml/d 2-3,4 1,2-1,9 Creatinina < 6 6-9 10-12 13-14 GCS Dopa > 15* NA > 0,1 Dopa > 5* NA  0,1 Dopa-Dobuta*  5 < 70 TA media > 12 6-11,9 2-5,9 Bilirrubina < 20.000 < 50.000 < 100.000 < 150.000 Plaquetas < 100 VM < 200 VM < 300 < 400 PaO2/FiO2 4 3 2 1 * g/kg.min

Mortalidad según el nº de fallos orgánicos Nº de órganos en fallo Mortalidad 1 21,8% 2 36% 3 52,5% 4 75,1% 5 86,1%

Marcadores de sepsis

Citoquinas: Niveles de citoquinas en plasma Vida media muy corta IL-6 IL-10 TNFα IL-1 horas Citoquinas: Vida media muy corta No se liberan al mismo tiempo

Valores de Procalcitonina Niveles Procesos < 0,5 ηg/ml Infecciones víricas Procesos inflamatorios no infecciosos 0,5-2 ηg/ml Politraumatizados, quemados, postquirúrgicos >2 ηg/ml Sepsis > 10 ηg/ml Sepsis grave, Shock séptico

Antitrombina III, Proteina C activada Supuestos marcadores de Sepsis Aumenta Disminuye Productos bacterianos Endotoxina Reactantes de fase aguda Proteina C reactiva LBP, Fibrinógeno Albúmina, Prealbúmina Lípidos Triglicéridos HDL, APO A1 Citoquinas TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10,IL-18 Moléculas de adhesión sE.selectina, sP-selectina, sICAM, sVCAM Mediadores de la coagulación Dímeros D, Fibrinopéptido A, PAI-1, PDF Antitrombina III, Proteina C activada Productos de los neutrófilos Lactoferrina, elastasa, mieloperoxidasa, Miscelánea Procalcitonina(PCT), lactato, troponina, óxido nítrico , proadrenomedulina, HLA-DR

Tratamiento

¿Quién? El tratamiento debe iniciarse en el momento y en el lugar en el que se detecta o se sospecha la presencia de una sepsis ¿Cuándo? ¿Dónde?

Pilares básicos del tratamiento DE LA SEPSIS Infección Hipoperfusión Fallo de órganos Pilares básicos del tratamiento

Pilares básicos del tratamiento DE LA SEPSIS Infección Infección Hipoperfusión Fallo de órganos Pilares básicos del tratamiento

* Recambio de dispositivos: catéteres, sondas, etc Tratamiento del proceso infeccioso * Antimicrobianos * Drenaje Quirúrgico * Recambio de dispositivos: catéteres, sondas, etc

En la 1ª hora de diagnóstico Precoz Empírico Correcto En la 1ª hora de diagnóstico Desconocemos patógeno De acertar depende la supervivencia Cobertura amplia dependiendo de: Origen, foco, factores de riesgo del paciente etc. Grampositivos y Gramnegativos, incluso anaerobios, hongos y virus

Precoz Shock séptico: cada hora de retraso en la administración de antibióticos eficaces condiciona un aumento progresivo de la mortalidad.

Sepsis Urgencias infectológicas Fiebre en inmunodeprimidos: Neutropenia febril Esplenectomizados Meningitis Endocarditis Celulitis aguda necrotizante Sepsis

Precoz Administración de antimicrobianos eficaces IV en la PRIMERA HORA del reconocimiento: del shock séptico (grado 1b) y de la sepsis grave sin shock séptico (grado 1c)

Empírico Combinación de antimicrobianos en pacientes : Uno o más antimicrobianos que tengan actividad contra todos los patógenos probables (bacterias y/o hongos o virus) Penetración a concentraciones adecuadas en los tejidos sospechosos de ser la fuente de sepsis (grado 1b) Combinación de antimicrobianos en pacientes : * Neutropénicos (grado 2B) * Patógenos multirresistentes (acinetobacter y pseudomonas)(grado 2B ) Desescalar al antimicrobiano más apropiado tan pronto como se conozca susceptibilidad

Correcto El tratamiento empírico inicial inapropiado se asocia a: *mayor mortalidad a los 28 y 60 días *progresión de la respuesta inflamatoria Garnacho Montero y col. Crit Care Med 2003; 3(12):2742-2751 En pacientes con shock séptico el tratamiento inicial inapropiado se asoció a un riesgo de muerte claramente superior (OR,8,99;95% IC. 6,60-12,23) Kumar A et al. Chest 2009; 136:1237-1248

En las primeras 12 horas. (grado1C) Control del foco En las primeras 12 horas. (grado1C) * Drenaje Quirúrgico * Recambio de dispositivos: catéteres, sondas, etc

HIPOPERFUSIÓN TISULAR TRATAMIENTO DE LA SEPSIS HIPOPERFUSIÓN TISULAR Infección Hipoperfusión Fallo de órganos Pilares básicos del tratamiento

Abordaje del paciente con sospecha de Sepsis Grave Catéter venoso (central) Sondaje vesical Monitorización: Frecuencia respiratoria Frecuencia cardíaca Tensión arterial Pulsioximetría PVC Diuresis Catéter arterial

Sepsis = Aporte inadecuado de O2 a los tejidos Tratamiento de la Hipoperfusión Aporte adecuado de O2 a los tejidos ACCM / SCCM. Crit Care Med 1999

Para ello… Contenido arterial de O2 PA: Gasto cardíaco: Hgb > 7 g/dl Sat O2 > 90% pO2 PA: Gasto cardíaco: Reposición del volumen circulatorio Aporte de fármacos vasotensores y/o inotropos Rivers EP. Chest 2006; 129: 217-218

Dellinger R P et al. CCM 2013; 41:580-637 Objetivos de la Resucitación inicial EN LAS PRIMERAS 6H : TAM > 65 mmHg PVC ≥ 8 mmHg Gasto urinario > 0,5 ml/Kg/h SvcO2 > 70%, SvO2 mixta > 65% Normalización del lactato Rivers EP. Chest 2006; 129: 217-218 Dellinger R P et al. CCM 2013; 41:580-637

Reposición de volumen y/o del Lactato. Mínimo: 30 ml/Kg de cristaloides, asociados o no a perfusión de albúmina, hasta mejoría hemodinámica y/o del Lactato. (La utilización de albúmina en la resucitación de pacientes sépticos se asoció a disminución de la mortalidad). Delaney AP:CCM 2011 Se administrará bicarbonato si pH<7,15

Aminas PRESORAS: NORADRENALINA: EPINEFRINA: VASOPRESINA: INÓTROPAS: Es fundamentalmente un alfa agonista Se utiliza a dosis de 0,2-1,3 μg/Kg/min EPINEFRINA: Alternativa o asociada a NAD VASOPRESINA: 0,01-0,04 UI/min, asociado a NAD para conseguir el objetivo o disminuir las dosis de NAD INÓTROPAS: DOBUTAMINA: Es fundamentalmente un beta agonista Se utiliza cuando el GC es bajo

Corticoides Hidrocortisona: 50 mg IV / 6h 200 mg IV / 24h Si a pesar del adecuado aporte de volumen y la administración de fármacos vasoactivos NO conseguimos alcanzar una TA adecuada . Distintos estudios demuestran que los corticoides mejoran la TA aunque no disminuyen la mortalidad Annane D, et al. JAMA 2002; 288:862-871 Sprung CL, et al. N Engl J Med 2008; 358:111-124

Pilares básicos del tratamiento DE LA SEPSIS FALLO DE ÓRGANOS Infección Hipoperfusión Fallo de órganos Pilares básicos del tratamiento

Soporte de funciones orgánicas RESPIRATORIA: Oxigenoterapia Ventilación mecánica: RENAL: Diuréticos Técnicas de depuración extrarrenal COAGULACIÓN: Aporte de factores de coagulación Plasma fresco, plaquetas. NUTRICIÓN: Enteral, parenteral o mixta METABOLISMO: Control de la glucemia: ≤ 180 mg/dl

DISMINUIR UN 25% LA MORTALIDAD POR SEPSIS

Fase I.- Declaración de Barcelona Octubre 2002 Crit (Care Med. 2004; 32:858 –873) Fase II.- Fase III.- (Crit Care Med 2010; 38:367–374)

Crit Care Med 2013; 41(2):580-637 DOI: 10.1097/CCM.0b013e31827e83af

Paquetes de medidas = “Bundles” “Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock” Paquetes de medidas = “Bundles” Paquete de medidas terapéuticas que deben implantarse en las primeras horas del diagnóstico o sospecha de la sepsis

Podemos concluir que…. ¡Por fin, por fin…¡

La Sepsis es: Un problema de incidencia elevada Causa una alta mortalidad Se va incrementado Requiere un tratamiento enérgico y precoz en todas sus vertientes Las primeras horas son cruciales para evitar la progresión del síndrome séptico y mejorar la supervivencia

Bibliografía recomendada Severe Sepsis and Septic Shock Derek C. Angus, M.D., M.P.H., and Tom van der Poll, M.D., Ph.D. N Engl J Med 2013;369:840-51. DOI: 10.1056/NEJMra1208623 Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012 R. Phillip Dellinger, MD1; Mitchell M. Levy, Crit Care Med 2013; 41 (2): 580-637

Muchas Gracias