PANCREATITIS INDUCIDA POR FARMACOS Inés Saavedra García Servicio de Farmacia Octubre 2006

INTRODUCCION La PA aguda es una alteración inflamatoria del páncreas causada por la activación intrapancreática de enzimas digestivos. Clínicamente se caracteriza por dolor abdominal acompañado de niveles elevados de enzimas pancreáticos, sin cambios morfológicos en el páncreas (o muy leves). El curso de la enfermedad generalmente es benigno, siendo autolimitado tras retirar la medicación, por lo que se aconseja un tratamiento conservador.

Se han descrito numerosos fármacos como agentes etiológicos de pancreatitis, siendo diferentes los mecanismos de producción Generalmente se trata de cuadros leves con elevación de amilasa y lipasa. Continuamente se incorporan nuevos fármacos a la lista. En ocasiones la pancreatitis aparece después de un período de latencia de varias semanas

En el caso de las pancreatitis inducidas por fármacos los mecanismos pueden ser varios, entre los que cabe destacar: reacciones de hipersensibilidad. Reacciones de toxicidad directa mecanismos idiosincrásicos.

Análisis de relación de causalidad según Algoritmo de Naranjo El algoritmo de Naranjo y col. que data de 1981 es uno de los más frecuentemente utilizados para la evaluación de EAM. Utiliza diez preguntas que pueden responderse con sí, no, se desconoce/no aplica; respuestas según las cuales, se asignan puntajes, que finalmente, al sumarse, dan un resultado que se corresponde con el grado de causalidad.

Otros algoritmos: Análisis de la relación de causalidad según el algoritmo de la O.M.S. Análisis de la relación de causalidad según el algoritmo de la F.D.A. Análisis de la relación de causalidad según el algoritmo de Karch y Lasagna

Inhibidores de la fusión Antivirales: INTIs INNTIs IPs Inhibidores de la fusión Fcos anti CMV

INTIs: ddI, d4T, 3TC,… Fármacos antirretrovirales que pueden producir pancreatitis entre el 3 y 23% La reacción parece ser dosis-dependiente, ya que se produce más fácilmente con la acumulación de dosis o por circunstancias que producen o mantienen unos niveles plasmáticos elevados. Una minoría de autores propone un mecanismo de hipersensibilidad en la patogénesis, pero no se sabe a ciencia cierta el mecanismo de producción.  El promedio de comienzo de la sintomatología se sitúa entre las 10 y 20 semana. El curso generalmente es benigno. La sintomatología suele revertir en 1 a 7 semana, aunque puede encontrarse hiperamilasemia más tarde. 

Antibacterianos: Quinolonas Tetraciclinas Macrólidos Antituberculosos Otros

Tetraciclinas  Algunos estudios describen alteraciones pancreáticas en un alto porcentaje de mujeres embarazadas tratadas con dosis altas por pielonefritis. En algunos casos en que existía una alteración hepática coexistente. Se postula un efecto tóxico directo sobre hígado y páncreas achacable a algún metabolito.  El comienzo suele ser a las 2 semanas, el curso generalmente es benigno y autolimitado

Sulfamidas  Existen notificaciones recientes de una más que probable relación entre pancreatitis y la asociación trimetoprim-sulfametoxazol. El comienzo puede retrasarse desde 5 días a 4 semanas tras iniciar el tto.  La lesión pancreática se produce por un mecanismo de hipersensibilidad activado por el componente sulfamida, ya que de forma concomitante suele haber otras manifestaciones clínicas sugestivas como erupciones, fiebre y eosinofilia.  Se han descrito casos anecdóticos con sulfametiazol. 

Metronidazol En la mayoría de los casos que relacionan al metronidazol con pancreatitis la reexposición fue positiva.  El mecanismo de toxicidad propuesto es la producción de radicales libres, por parte del hígado, que afectarían al páncreas.  El comienzo puede ser tan precoz como a las 12 horas de iniciar el tto hasta 7 días.  RAM rara 4.6 casos por cada 10.000 pacientes.  

Antituberculosos: Implicados fármacos como la isoniazida y rifampicina. En el caso de la isoniazida ha habido casos de reexposición positiva Sin embargo la asociación de estos fármacos con la pancreatitis aun no está clara y se desconoce el mecanismo por el cual se produce la RAM.

Anitimoniales pentavalentes y Pentamidina  La pancreatitis asociada a la pentamidina puede ser grave, incluso mortal. En todos los casos la pancreatitis apareció tras el uso prolongado de pentamidina nebulizada. Se sugiere que puede estar relacionada con una acumulación de dosis, que actuaría como un tóxico directo para el páncreas.  Suele comenzar entre 7 y 21 días con pentamidina inyectable tras varios días de pentamidina en aerosol y entre 6 semanas y 13 meses cuando se utiliza en aerosol. 

Antagonistas del calcio Antihipertensivos IECAs Diureticos α-2 agonistas Antagonistas del calcio

Diuréticos tiazídicos Riesgo de pancreatitis sobre todo con hidroclorotiazida y clorotiazida.   Uno de los mecanismos implicados sería a través de la producción de hipercalcemia, factor de riesgo conocido de pancreatitis. Otros sostienen que es a través de un mecanismo tóxico directo sobre el tejido acinar exocrino.  Suele comenzar entre 2 y 65 semana, la mayoría entre 7 y 9 meses, siendo el curso y el pronóstico variables.  También se han comunicado casos de pancreatitis aguda hemorrágica con clortalidona..

Diureticos del asa: Furosemida  Se proponen varios mecanismos para explicar las patogénesis: a través de un efecto tóxico directo; por estimulación de la secreción pancreática; alteración del flujo plasmático pancreático secundaria a la disminución del volumen produciría isquemia pancreática.  El comienzo suele ser entre 2 y 5 semana de inicio del tratamiento, siendo el curso y el pronóstico variables.  Otros diuréticos de asa implicados en la producción de pancreatitis son bumetanida y ac. Etacrínico.

Metildopa Existen notificaciones de pancreatitis aguda y crónica Metildopa  Existen notificaciones de pancreatitis aguda y crónica.  La afectación pancreática suele ocurrir en las 4 primeras semanas de tto.  El mecanismo de producción es desconocido, aunque en una notificación de cuatro casos, todos experimentaron una reaparición del cuadro pancreático en unas pocas horas tras reexposición al fármaco, lo que sugeriría una reacción idiosincrásica

Fcos hipolipoproteinemiantes: Estatinas Fibratos

Estatinas y fibratos: La pancreatitis no es una reacción adversa frecuente. Se produce en <2% o 1% dependiendo del fármaco. Actualmente se plantea considerarla como una RAM de grupo ya que la mayor parte de los fármacos de la familia pueden producirla. Reexposición al fármaco positiva.

Sistema nervioso: Anticonvulsivantes y antiepilepticos Antidepresivos Antipsicoticos Agonistas serotoninergicos

Carbamazepina (CBZ) La pancreatitis inducida por CBZ se conocen pocos casos en la literatura médica. Desde Dic03 está incluida como reacción adversa en la ficha técnica Cuadro de pancreatitis aguda grave, sin un claro factor desencadenante, salvo la relación cronológica entre la toma de CBZ y el desarrollo de la pancreatitis. Según el algoritmo de Naranjo se considera una RAM probable.

Valproico (Ác.)  No existe una relación con la dosis o con las concentraciones séricas del fármaco, por lo que se supone que puede participar un mecanismo idiosincrásico en la producción de la pancreatitis. La mitad de los casos ocurren en los tres primeros meses desde el comienzo del tratamiento y más de un 65% lo hacen el primer año. En la población pediátrica aparece entre 1 y 6 meses del inicio.  Los datos histológicos encontrados muestran una atrofia lobular con vacuolización de las células acinares e infiltrado inflamatorio intersticial. 

Antipsicóticos atípicos: La clozapina es uno de los fármacos implicados. Se postula que la RA se debe a un efecto sobre el tejido pancreático y secreción de jugos pancreáticos. Los signos y síntomas desaparecen al suspender la medicación. En los casos publicados se ha visto una reexposición positiva al fármaco.

Asparraginasa y Peg-asp Antineoplásicos Ac monoclonales MTX Alcaloides de la vinca Derivados del platino Antraciclinas Asparraginasa y Peg-asp

Asparaginasa Los casos más graves se han descrito en pacientes tratados simultáneamente con alcaloides de la vinca, mercaptopurina y/o citarabina. La incidencia en diversas series varia entre el 1 y el 26%, con un promedio del10%.  Aunque el comienzo y curso de la enfermedad son variables, generalmente el pronóstico es bueno al retirar la medicación.  La patogénesis no se conoce en profundidad, habiendose propuesto un efecto pancreotóxico directo como causa de la afectación. 

Inhibidores de la COX-II Antiinflamatorios Aminosalicilatos AINEs Inhibidores de la COX-II

Aminosalicilatos  La mayoría de las notificaciones implican a la mesalazina, sulfazalazina y olsalazina que puede considerarse una reacción adversa en grupo. Estos mismos casos de reexposición positiva, especialmente con mesalazina y sulfasalazina, son los que crean un fuerte vínculo de asociación entre pancreatitis y aminosalicilatos. El mecanismo es desconocido, algunos casos podrían estar producidos por una reacción de hipersensibilidad desencadenada por la fracción salicilato. 

Inhibidores de la secreción ácida Antihistaminicos H2 Inhibidores de la bomba de protones

Cimetidina  Existen pocos casos notificados en la literatura, aunque por lo menos en tres de ellos la reexposición ha sido positiva. Los estudios realizados en animales de laboratorio tampoco ofrecen resultados concluyentes.  Suele aparecer entre 5 y 28 días tras comenzar el tratamiento.  El mecanismo de producción es desconocido. Algunos postulan que la disminución de la acidez podría afectar a los estímulos de secreción pancreática, aunque no explican claramente como esta alteración podría producir pancreatitis. Para otros podría existir un mecanismo idiosincrásico.  También hay algún caso en la literatura con ranitidina y famotidina.

Inmunosupresores

Azatioprina Pancreatitis recurrente tras reexposición. La mayoría de los autores consideran esta relación como definida, algunos no consideran estos datos convincentes debido principalmente a que la mayoría de los pacientes eran llevaban medicación concomitante. El curso es benigno, en la mayoría de los casos, con desaparición de la sintomatología y normalización de los parámetros de laboratorio en alrededor de 10 días tras retirar la medicación.  Se cree que el mecanismo de producción de las lesiones en el páncreas implica a mecanismos de hipersensibilidad de tipo II (reacción citotóxica) o tipo IV (hipersensibilidad celular retardada). 

Mercaptopurina  Se han realizado varios estudios con este metabolito de la azatioprina en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, apareciendo varios casos de pancreatitis con reexposición positiva. Algunos de estos pacientes recibían tratamiento concomitante con sulfazalazina, razón por la que algunos autores no consideran una relación definida.

Hormonas y derivados: Estrógenos Somatropina Octeotrido

Estrógenos  En un porcentaje elevado de los casos notificados de pancreatitis, se observó la existencia de hiperlipidemia (factor de riesgo de pancreatitis) antes o después del desarrollo de la pancreatitis, por lo que algunos autores creen que sería la hiperlipidemia secundaria al tratamiento con estrógenos la responsable de los cambios patogénicos que se producen. Sea cual fuere el mecanismo de producción, el cuadro clínico comienza entre 2 y 78 semanas, aunque el mayor número de casos ocurre en los tres primeros meses.  Se ha descrito en pacientes que recibieron etinilestradiol, estriol, estradiol, estrógenos conjugados y en asociaciones con progestágenos.

Inmunomoduladores: Ciclosporina Sirolimus o Rapamicina Tacrolimus Micofenolato de mofetilo Interferones

Ciclosporina: Se han notificado casos de hiperamilasemia asintomática y pancreatitis. Los pacientes tratados con este fármaco eran transplantados renales a los cuales no se les volvió a exponer al fármaco. No hay una clara evidencia de la asociación la ciclosporina y pancreatitis.