MANEJO DE LA ANEMIA DEL PREMATURO ¿Cuándo transfundir? Jacinto A. Hernández, MD Profesor de Pediatría y Neonatología University of Colorado Health Sciences Center

VALORES MEDIOS HEMATOLOGICOS DE LAS CELULAS ROJAS DURANTE LA GESTACION SEMANAS DE GESTACION 12 16 20 24 28 34 TERMINO Hb (g/dL) 8-10 10 11 14 14.5 15 16 Hct (%) 33 35 37 40 45 47 55 CR (106/mm3) 1.5 2.0 2.5 3.5 4.0 4.4 5.1 VCM (fl) 180 140 135 123 120 118 118 RETIC (%) 40 10-25 10-20 5-10 5-10 3-10 3-4 DIAM (m ) 10.5 9.5 9.0 8.8 8.7 8.5 8

Cambios Fisiológicos Postnatales en los Valores de Hemoglobina 18 16 14 12 10 8 6 2 4 Al nacer Edad (meses) Infantes a Término (>3000 g) Inf. Pretérmino (<1500 g) Concentración de Hgb (gramos/dl)

Anemia de la Prematuridad Cambios Postnatales en Hemoglobina Ref: Dallman PR, “Anemia de Prematuridad.” Ann Rev Med. 1981; 32:143.

ANEMIA DE LA PREMATURIDAD Perfil Clínico Comúnmente afecta a infantes ≤ 32s y 1500g Más profunda y temprana que la “anemia fisiológica” Puede alcanzar niveles subóptimos de Hgb para mantener las demandas tisulares de O2 Normocítica – Normocrómica “Nutricionalmente insensible” Asintomáticos > sintomáticos Mejoría espontánea a partir del 3er o 4to mes

Prematuridad y Transfusiones en las Unidades Neonatales Ref: Bifano, Clin Perinatol. 1995; 22:657

ANEMIA EN EL INFANTE PREMATURO Factores Causales/Contribuyentes CANTIDAD DE SANGRE OBTENIDA PARA PRUEBAS DE LABORATORIO VIDA MEDIA REDUCIDA DE LAS CELULAS ROJAS CRECIMIENTO RAPIDO POSTNATAL (Incremento Concomitante del Volumen Sanguíneo) PRODUCCION INADECUADA DE ERITROPOYETINA

DEFICIENCIA FUNCIONAL DE HIERRO EN EL INFANTE PREMATURO (≤32s <1500g) Infantes prematuros de muy bajo peso (< 1500g) son propensos a desarrollar un estado de deficiencia funcional de hierro, como resultado de: Depósitos de hierro bajos al nacer Limitada ingesta postnatal de hierro Pérdidas concomitantes de hierro en las muestras de sangre obtenidas Tratamiento con EPO Hu-r (acentúa ésta deficiencia funcional)

ANEMIA EN EL INFANTE PREMATURO ( 32 s <1500g) Edad de Presentación TEMPRANA: < 7-10 días anemia aguda/subaguda “anemia iatrogénica” TARDIA: > 2da semana anemia crónica “anemia de la prematuridad” (respuesta eritropoyética subóptima)

Respuesta Eritropoyética Subóptima “Infantes prematuros anémicos muestran niveles bajos de EPO debido a producción inadecuada.” Producción de EPO es primariamente hepática (A término el 75% de EPO es hepático) Respuesta eritropoyética hepática es menos sensible a anemia e hipoxia tisular Cambio a producción renal de EPO depende de edad post-concepcional (~42-43 sem.) Progenitores eritroides normales y altamente sensibles al estímulo eritopoyético

ANEMIA DE LA PREMATURIDAD Impacto Fisiológico Reducción en el transporte sistémico de oxígeno (TSO) Disminución del oxígeno a nivel tisular “EL CONCEPTO DE OFERTA Y DEMANDA DE O2”

OXIGENACION TISULAR Demanda vs. Oferta

CONTENIDO ARTERIAL DE OXIGENO Hb  15 g/dL pH  7.40 T°  38°C VOL de O2

TRANSPORTE Y ENTREGA DEL OXIGENO A NIVEL TISULAR Q

Relación entre Consumo de Oxígeno (VO2) y Transporte Sistémico de Oxígeno (TSO) ● TSO Crítico P50 bajo Mayor AS:P Crecimiento TSO Adulto Recién Nacido VO2 ●

INDICADORES FISIOLOGICOS DE ANEMIA Respuestas Compensatorias Mejorar la Entrega de O2 Mejorar la Relación OFERTA : DEMANDA de O2 Consecuencias Agudas y Crónicas Cuando Fallan los Mecanismos Compensatorios Evidencia de Entrega Inadecuada de O2

RESPUESTAS COMPENSATORIAS Hemodinámicas Taquicardia/ Gasto cardíaco  Flujo sanguíneo sistémico Redistribución circulatoria Respiratorias Taquipnea/ Esfuerzo respiratorio  Consumo de Oxígeno (VO2)  % Extracción de Oxígeno (VO2 /TSO)  Actividad Eritropoyética :  EPO/Reticulocitos

CONSECUENCIAS AGUDAS Y CRONICAS DE LA ANEMIA SEVERA Disminución de actividad. Letargia Alimentación pobre. Crecimiento alterado Respiración periódica. Apnea. Disfunción multi-orgánica Recuperación inadecuada / Reserva limitada a factores estresantes que incrementan el consumo y demanda de oxígeno Metabolismo anaeróbico y acidosis láctica

ANEMIA DE LA PREMATURIDAD Manejo OBJETIVOS Mantener niveles fisiológicos de CRS Limitar el número de transfusiones INTERVENCIONES Medidas anticipatorias y preventivas Transfusión de CRS concentradas Uso de la Eritropoyetina Humana

ANEMIA DE LA PREMATURIDAD Medidas Anticipatorias y Preventivas Aumentar volumen de CRS al nacer Disminuir incidencia/severidad del SDR Minimizar pérdidas iatrogénicas de sangre (pruebas de laboratorio) Evaluación periódica, clínica y fisiológica de la anemia Establecer criterios fisiológicos definidos para las transfusiones Minimizar exposición a múltiples donantes “Valorar el riesgo:beneficio de las transfusiones”

ANEMIA DE LA PREMATURIDAD Transfusión de Células Rojas FRECUENTES EN PREMATUROS CON PESO < 1.5 Kg (~80%)  Restablecer volumen sanguíneo  Corregir anemia  Mejorar Transporte de O2 MAYORIA DE TRANSFUSIONES : Primeras 2 semanas (~50%) CRITERIOS NO BIEN DEFINIDOS PARA TRANSFUNDIR  Restitución?  Dificultad respiratoria?  Síntomas?  Niveles bajos críticos de hgb?

Transfusión de Células Rojas en Prematuros Anémicos Criterios comúnmente usados Mantener HCT > 40% (45%) Enf. Cardiopulmonar Severa Mantener HCT > 30% Enf. Cardiopulmonar Moderada (FiO2 < 0.35) Para Cirugía Mayor Mantener HCT > 25% (27%) Anemia Sintomática Anemia asintomática (?) Ref: Bifano. Clin Perinatol. 1995; 22:657

ANEMIA DE LA PREMATURIDAD Anemia Sintomática (Manifestaciones Clínicas Posibles) Taquicardia (> 150/min)* Taquipnea (> 50/min) Disnea. Respiraciones irregulares Incremento en episodios de apnea/bradicardia* Intolerancia alimenticia. Distensión abdominal* Pobre succión. Pobre ganancia de peso * Incremento en necesidades de oxígeno * Actividad disminuida. Llanto débil Elevación de Lactato sérico*

Prácticas Liberales vs Restrictivas PREMATURIDAD (<1500g) y ANEMIA MARCADA Niveles Bajos Críticos de Hgb ¿Cuándo transfundir prematuros asintomáticos? Prácticas Liberales vs Restrictivas Bell EF, Strauss RG, Widness JA, et al. Pediatrics. 2005; 115:1685 Kirpalanic H, Whyte RK, Andersen C, et al. J Pediatr. 2006; 149:301 (The PINT Study) Bell EF. “Transfusion thresholds for preterm infants: How low should we go?” J Pediatr. 2006; 149:287

¿Cuándo Transfudir al Prematuro Anémico Asintomático ¿Cuándo Transfudir al Prematuro Anémico Asintomático? GUIAS EN BASE A EDAD POSTNATAL Y UMBRALES CRITICOS J.A. HERNANDEZ De 1 a 7 días de vida  <11g/dL (o restituir c/ 10% del vol. sang. en pérdidas iatrogénicas) De 8 a 14 días de vida  9-10g/dL Después de la segunda semana  <8g/dL Volumen de PGR a transfundir: 15 ml/kg por vez (infusión lenta 2-3 horas) Ref: Adaptado de Gibson BE. Br J Hematol, 2004; 124:433

ANEMIA SEVERA EN EL PREMATURO Cambios Hemodinámicos DVIFD GCVI 18 17 16 15 14 13 12 11 10 ≤ 21 22-26 > 27  90% LVEDD (mm) Htc (%) 650 600 550 500 450 400 350 300 250 (m/kg/min) LVO “….Un estado de gasto cardiaco elevado, no reconocible clínicamente ” Ref: Alkalay. Pediatr. 2003; 112:838

Efectos Neurológicos Adversos ANEMIA SEVERA EN EL PREMATURO Y PRACTICAS RESTRICTIVAS DE TRANSFUSIONES Efectos Neurológicos Adversos Infantes prematuros con anemia severa, expuestos a esquemas restrictivos de transfusiones de CRS, muestran mayores posibilidades de sufrir eventos neurológicos adversos serios: Hemorragias cerebrales intraparenquimales Leucomalacia periventricular Episodios recurrentes de apnea (leves a severas) El posible efecto perjudicial de la práctica restrictiva de transfusiones es preocupante y necesita ser reevaluada. Ref: Bell. Pediatr. 2005; 115:1685

ANEMIA DE LA PREMATURIDAD USO DE LA ERITROPOYETINA HUMANA RECOMBINANTE (EPOHu-r) Prevenir Anemia de la Prematuridad Disminuir Severidad de la Anemia Reducir Necesidad de Transfusiones

Eritropoyetina Humana (EPOHu-r) En Anemia de la Prematuridad Ensayo Clínico Controlado Multicéntrico EEUU Ref: Shannon. Clin Perinatol. 1995; 22:627

ANEMIA DE LA PREMATURIDAD Eficacia de la EPOHu-r El uso de EPO en infantes prematuros <1500 g Es eficaz y seguro Corrige el defecto eritropoyético Modera el curso de la anemia Reduce el uso de transfusiones de CRS (particularmente las tardías) No hay ventajas entre uso temprano vs tardío Administración suplementaria de hierro es esencial El uso de EPO en la anemia de la prematuridad es una alternativa terapéutica, no una panacea Ref: Maier. NEJM. 1994; 330:1173; J Pediatr. 2002; 141:8 Shannon. Pediatr. 1995; 95:1 Kotto-Kome. J Perinatol. 2004; 24:24

ERITROPOYETINA HUMANA (EPOHu-r) EN ANEMIA DE LA PREMATURIDAD Esquema Terapeútico INDICACION: Prevención de anemia severa en prematuros de riesgo elevado (500-1250 g) INICIO: Primera semana (Precoz), 3ra semana (Tardío) DOSIS: 750 UI/k/sem (500-1500) (Dosis semanal dividida en partes iguales x3 por semana) DURACION: 6 semanas ADMINISTRACION: E.V. o subcutánea Fe++ SUPLEMENTARIO: 4-6 mg/k/día (2-8) DOSIS DE PRISA: 600-750 UI/k/día x 7-10 días

ANEMIA DE LA PREMATURIDAD Conclusiones Frecuente en prematuros  32s,  1250g Multifactorial. Deficiencia EPO el factor más importante Casos severos pueden alcanzar niveles de Hgb 7-8 g/dL (asintomáticos > sintomáticos) Impacto fisiológico  deficiencia O2 tisular Los objetivos del manejo están dirigidos: Mantener niveles adecuados de Hgb Reducir el número de transfusiones La transfusión de PGR es el tratamiento más rápido y eficaz en la anemia severa

Conclusiones - 2 El uso de EPO en dosis 500-750 UI/k/sem corrige el defecto eritropoyético y modera el curso de la anemia El uso de hierro suplementario es esencial (4-6 mg/k/d) El número final de transfusiones dependerá de: Reducción en pérdidas iatrogénicas de sangre Institución criterios estandarizados para transfusiones El uso selectivo de EPO La combinación de estas intervenciones producirá los mejores resultados (< transf. tardías) Normas muy restrictivas para transfusiones pueden ser perjudiciales