Reemplazo por DRV/r en monoterapia - MONOI - MONET

Estudio MONET: reemplazo IP o NNRTI por DRV/r QD monoterapia Diseño Randomización* 1 : 1 Etiqueta abierta S48 S144 N = 129 293 pacientes HIV+ adultos en 2 INTRs + (IP o NNRTI) Naïve a darunavir No historia de previa falla virológica o HIV-1 RNA < 50 c/mL > 6 meses DRV/r 800/100 mg QD + 2 INTRs (optimización a D0**) N = 127 DRV/r 800/100 mg QD * Randomización fue estratificada por el uso de IP o NNRTI (57% pacientes en IP, 43% en NNRTI) ** NRTI usados (basal): TDF + FTC = 46% ; ABC + 3TC: 31% ; ZDV + 3TC = 10% ; TDF + 3TC = 7% ; otras combinaciones: 6% Objetivo No inferioridad en el proporción de pacientes con HIV-1 RNA < 50 c/mL a S48 (análisis por protocolo, reemplazo= fallo, algoritmo TLOVR) límite inferior del IC 95% para la diferencia= - 12%, poder 80% MONET Arribas J, AIDS 2010;24:223-230

Estudio MONET: reemplazo IP o NNRTI por DRV/r QD monoterapia ARV-trial.com Estudio MONET: reemplazo IP o NNRTI por DRV/r QD monoterapia Características basales y disposición de pacientes DRV/r QD + 2 INTRs DRV/r QD monoterapia Edad mediana, años 44 43 Mujeres 17% 22% Usuario de drogas IV 9% 16% HCV anticuerpos positivos CD4, mediana/mm3 579 571 Duración de tratamiento ARV, años 5.9 7.4 Tratamiento IP al cribado 57% 56% Tratamiento NNRTI al cribado 43% 44% Naïve a IP al cribado 28% 23% Fallo de tratamiento definido por protocolo a S48, n (%) 19 (15%) 20 (16%) Discontinuación por eventos adversos 4 Aumento confirmado de HIV RNA 7 11 En el basal, 13 pacientes tenían HIV-1 RNA > 50 c/mL (9 en la rama monoterapia y 4 en la rama triple terapia) pese a tener resultados < 50 c/ml al cribado MONET Arribas J, AIDS 2010;24:223-230

Estudio MONET: reemplazo IP o NNRTI por DRV/r QD monoterapia Resultados en S48 25 50 100 75 87.8% 84.3% 123 % 85.3% 129 127 86.2% Por protocolo (Punto final 1ario) ITT N= HIV-1 RNA < 50 c/mL (TLOVR, reemplazo = fallo) 95% CI para la diferencia = - 10.1 ; 6.8 95% CI para la diferencia = - 9.9 ; 8.8 95% CI para la diferencia = - 7.4 ; 4.2 93.5% 95.1% ITT, cambio-incluido en el análisis DRV/r + 2 INTRs DRV/r QD monoterapia No inferioridad de DRV/r monoterapia MONET Arribas J, AIDS 2010;24:223-230

Estudio MONET: reemplazo IP o NNRTI por DRV/r QD monoterapia Resultados confirmados de aumento de la carga viral Paciente HIV RNA (c/mL) Reemplazo en tratamiento Ultimo HIV RNA (c/mL) Rama DRV/r monoterapia 1 140 ; 133 Ninguno < 50 2 59 ; 214 ZDV/3TC + NVP 3 132 ; 139 LPV/r monoterapia 4 539 ; 862 TDF/FTC/EFV 5 67 ; 810 810 6 40.500 ; 628 7 158 ; 140 ABC/3TC + DRV/r 8 51 ; 80 9 106 ; 268 TDF/FTC + DRV/r 10 722 ; 157 11 779 ; 267 Rama triple terapia (DRV/r + 2 INTRs) 294 ; 116 54.000 ; 3.400 78 ; 50 164 ; 67 989 ; 59 746 ; 2.230 2.230 128 ; 548 MONET Arribas J, AIDS 2010;24:223-230

Estudio MONET: reemplazo IP o NNRTI por DRV/r QD monoterapia Discontinuaciones del estudio Paciente Razón de discontinuación Reemplazo en tratamiento Last HIV RNA (c/mL) Rama DRV/r monoterapia 12 Historia de fallo virológico ABC/3TC + ATV/r < 50 13 Eventos adversos TDF + 3TC + EFV 14 Decision del investigador TDF/FTC + LPV/r 15 ABC/3TC + NVP 16 17 Retira consentimiento ZDV/3TC + EFV 18 Ninguno 19 Off all ARVs > 75 000 20 En prisión 8 TDF/FTC + NVP 9 ZDV/3TC + NVP Rama triple terapia (DRV/r + 2 INTRs) 10 Embarazo 11 Idecision del investigador NZDV/3TC + NVP Razones privadas TDF + ZDV + 3TC ZDV/3TC + LPV/r RNA > 50 c/mL a SCR + BL No datos Cambiaron a DRV/r DRV/r monoterapia MONET Arribas J, AIDS 2010;24:223-230

Estudio MONET: reemplazo IP o NNRTI por DRV/r QD monoterapia Otros puntos finales En análisis multivariado, coinfección con hepatitis C fue significativemente predictivo de aumento confirmado de HIV RNA (p < 0.01) Resistencia: genotipo disponible por 35/61 pacientes con HIV RNA > 50 c/mL (22 en el grupo monoterapia y 13 en el grupo triple terapia) Resistencia: mutaciones a IP en 1 paciente en cada rama, sin resistencia fenotípica a DRV. HIV-1 RNA retorno a < 50 c/mL sin cambiar la terapia en ambos pacientes Eventos adversos (EA): la mayoría de grado 2 a 4 fueron gastrointestinales EA serios registrados en 9 pacientes en cada grupo Discontinuación por EA en S48 ocurrieron en 8 pacientes en el grupo monoterapia y 3 en el grupo triple terapia EA en SNC: grado 1 a 4 fueron vistos en 16% de pacientes en cada grupo, EA psiquiátricos grado 1 a 4 en 9% de pacientes en cada grupo Hubo mas anomalías hematológicas en la rama triple terapia, relacionadas a zidovudina MONET Arribas J, AIDS 2010;24:223-230

Estudio MONET: reemplazo IP o NNRTI por DRV/r QD monoterapia Conclusiones en S48 En pacientes con supresión virológica en triple terapia estándar (2 INTRs + 1 NNRTI o 1 IP), DRV/r monoterapia 1 vez al día (QD) ha mostrado no inferioridad en supresión virológica a semana 48 comparada con terapia estándar de 2 INTRs + DRV/r QD El reemplazo a DRV/r monoterapia QD puede ser considerado en pacientes con HIV RNA < 50 c/mL por más de 6 meses en otros tratamientos y sin historia de fallo virológico, pero que desean evitar toxicidades asociadas a otros ARVs MONET Arribas J, AIDS 2010;24:223-230

Estudio MONET: reemplazo IP o NNRTI por DRV/r QD monoterapia Resultados en 96 HIV-1 RNA < 50 c/mL a S96, ITT, TLOVR (%) Monoterapia es no inferior con reemplazo = fallo análisis a S96 Δ -5.8% (95% CI: -16.0% a +4.4%) Si la resupresión con intensificación se incluye como éxito, la monoterapia es no inferior a S96 Δ +1.4% (95% CI: -5.5% a +8.3%) 40 100 20 80 60 DRV/r monoterapia (N = 127) DRV/r + 2 INTRs (N = 129) 80.6 74.8 Reemplazo = fallo 92.1 90.7 Reemplazo permitido MONET Rieger A, et al. AIDS 2010. Abs. THLBB209

Estudio MONET: reemplazo IP o NNRTI por DRV/r QD monoterapia HIV-1 RNA < 50 c/mL a S144 (ITT-TLOVR) Switch* = fallo Switch* incluido 2 cargas virales consecutivas > 50 c/mL: DRV/r monoterapia, N = 21 DRV/r + 2 NRTI, N = 13 18/21 y 10/13 tuvieron CV < 50 c/mL a S144 El nivel de CV basal y la coinfección HCV estuvieron significativamente asociados con viremía transitoria durante las144 semanas (p < 0.05) Un caso de resistencia emergente a IP (según panel IAS-USA): en cada rama ambas antes de S24 Margen inferior del IC 95 % de la diferencia - 16.9 % - 8.7 % 25 50 100 75 75 % 84 % DRV/r + 2 NRTI % 83.5 % DRV/r mono 69 % No inferioridad de DRV/r monoterapia Solo en el análisis « switch-included  » * Cambio en ARV MONET Arribas JR, HIV Medicine 2012; 13: 398-405