Dr. Edwars Salomón Núñez Acevedo Hospital Regional Docente de Trujillo PARTO PREMATURO: Uso de Progesterona. Medicina Basada en Evidencias Dr. Edwars Salomón Núñez Acevedo Ginecólogo - Obstetra Hospital Regional Docente de Trujillo

Parto prematuro y progesterona Definición: parto que ocurre entre las 22 y las 37 semanas de gestación Importancia del parto prematuro: ● Responsable del 75% de la mortalidad neonatal y perinatal ● 50% de las secuelas neurológicas, excluyendo a recién nacidos con malformaciones congénitas.

Parto prematuro y progesterona Incidencia: ● USA : 11 – 12.7% ● EUROPA: 5-7% ● CHILE: 5% ● HRDT: 10.04 % (2005) 11.65 % (2010) . Inicio espontáneo ≈ 53% Medicina Perinatal. PUC. 2005. SIP - HRDT. 2010

Parto prematuro y progesterona ¿Porqué prevenir el parto prematuro? ……por la alta morbi-mortalidad perinatal

Parto prematuro y progesterona ● Morbilidad Neonatal a corto plazo: ♦ Sindrome de Distres Respiratorio ♦ Hemorragia intraventricular ♦ Leucomalacia periventricular ♦ Enterocolitis necrotizante ♦ Sepsis ♦ Displasia Broncopulmonar ♦ Ductus Arterioso Persistente Medicina Perinatal. PUC. 2005.

Parto prematuro y progesterona ● Morbilidad Neonatal a largo Plazo: ♦ Parálisis Cerebral ♦ Retardo Mental ♦ Retinopatía del Prematuro Medicina Perinatal. PUC. 2005.

Parto prematuro y progesterona ¿Qué intervenciones obstétricas se conoce para prevenir el parto prematuro?

Parto prematuro y progesterona Valoración del riesgo Exámenes cervicales regulares Pesquisa de marcadores Reposo de cama internada Hidratación Tocólisis Pesquisa de infecciones cervico-vaginales Cerclaje cervical Uso de antibióticos Uso de progestágenos Intervenciones nutricionales

Parto prematuro y progesterona Intervenciones obstétricas según el nivel de prevención

Parto prematuro y progesterona TIPO DE INTERVENCION SIGNIFICADO OBJETIVO PRIMARIA < INCIDENCIA < LA PROBABILIDAD DE PRESENTACION SECUNDARIA <PREVALENCIA DETECCION PRECOZ Y OPORTUNA TRATAMIENTO PRECOZ TERCIARIA < DISCAPACIDADES TRATAMIENTO DE LAS COMPLICACIONES: “Evitar la prematuridad extrema en ausencia de infección”

Parto prematuro: Intervención Primaria “Identificación de Factores de Riesgo” OBJETIVO: Disminuir la probabilidad de Presentación (incidencia)

Parto prematuro: Factores de Riesgo FACTOR DE RIESGO RIESGO % Antecedente de Parto Prematuro 26 – 54 Embarazo Doble 54 Embarazo Triple 96 Embarazo Unico 10 Intervalo Intergenésico < de 5 meses 5 a 10 meses 12 a 17 meses 20 12 Vaginosis Bacteriana Infección urinaria 15 Prediction and early detection of preterm labor. Obst Gynec 2003;101:402-12

Parto prematuro: Intervención Primaria El programa de detección precoz no ha demostrado ningún tipo de beneficio en la zona donde se estudió Hay factores de riesgo NO modificables Depp y cols. Am J Obstet Gynecol 1993;169:352

Parto prematuro: Intervención Secundaria OBJETIVO: Detección precoz y tratamiento oportuno (prevalencia)

Parto prematuro: Intervención Secundaria Búsqueda de marcadores de parto prematuro: ●Monitorización de la actividad uterina ●Detección de Vaginosis Bacteriana ●Medición del estriol salival ● Screening de fibronectina fetal ● Medición ecográfica de la longitud cervical

Parto prematuro: Intervención Secundaria Valor de la medición cervical ecográfica para predecir el parto prematuro Cervix normal Funneling

Parto prematuro: Intervención Secundaria Valor de la medición cervical ecográfica para predecir el parto prematuro Riesgo Ralattivo de Parto Pretérmino N° de mujeres Probabilidad del parto pretérmino en relación a longitud cervical Longitud de cervix en mm Iams J. N Eng J Med 1996; 334:567-72. Heath VC. Ultrasound Obstet Gynecol 1998; 12: 312-7. To MS. Ultrasound Obstet Gynecol 2001; 18:200-3.

Parto prematuro: Intervención Secundaria Valor de la medición cervical ecográfica para predecir el parto prematuro POBLACION DE ALTO RIESGO Longitud cervical <25mm Sens 94%, Espec. 66%, VPP 10%, VPN 99.7% para parto pretérmino <28sem Sens 83%, Espec. 67%, VPP 15%, VPN 98 % para parto pretérmino <34sem Longitud cervical <15mm Sens 100%, Espec. 70%, VPP 17%, VPN 100% para parto pretérmino <28sem Sens 81%, Espec. 72%, VPP 29%, VPN 96% para parto pretérmino <34sem Guzman ER. Ultrasound Obstetric Gynecol 2001;18:201-3

Parto prematuro: Intervención Secundaria Intervenciones obstétricas especificas: ●Cerclaje cervical ●Profilaxis con antibióticos ●Uso de progesterona

PARTO PREMATURO y PROGESTERONA SE JUSTIFICA SU USO?..... ¿Cuál es la EVIDENCIA?

PARTO PREMATURO y PROGESTERONA ¿Cuál es el mecanismo de acción? ¿Cuáles son las vías de administración. Tiene ventajas una vía respecto a la otra? ¿En que población debe administrarse? ¿Realmente previene el parto prematuro?

PARTO PREMATURO y PROGESTERONA ¿Qué estudios tenemos al respecto?

PARTO PREMATURO y PROGESTERONA 1. MECANISMO DE ACCION TOCOLITICO Bloquea los efectos oxitócicos de la prostaglandina F2alfa Disminuye la estimulación alfa adrenérgica a nivel miometrial Disminuye la concentración de los receptores de oxitocina Progesterona vaginal profiláctica en mujeres de alto riesgo de parto prematuro Fonseca E y col. Am J Obstet Gynecol 2003; 188 (2): 418 - 8

PARTO PREMATURO y PROGESTERONA 1. MECANISMO DE ACCION A NIVEL DEL CERVIX: Recientes estudios sugieren que la progesterona previene el parto prematuro en mujeres con cérvix corto El mecanismo estaría directamente relacionado con cambios a nivel cervical La progesterona modula la expresión del gen de la proteína CLAUDINA, quien regula la presencia de las gap junctions La proteína CLAUDINA está disminuida en presencia de inflamación, la cual es prevenida por la progesterona Preventing cervical ripening: the primary mechanism by which progestational agents prevent preterm birth Am J Obstet Gynecol 2008; 198: 314 - 8

PARTO PREMATURO y PROGESTERONA 2. VIAS DE ADMINISTRACION Progesterone for preterm birth prevention: a envolving intervention Am J Obstet Gynecol, Marzo 2009; 219 - 5

PARTO PREMATURO y PROGESTERONA 2. VIAS DE ADMINISTRACION PROGESTERONA NATURAL: - DOSIS: 90 -400 mg / día - INICIO: Variable 18 a 24 sem - VIA: Preferentemente VAGINAL que ORAL - VENTAJAS sobre la vía ORAL: * Mejor biodisponibilidad al evitar el paso hepático * Menores efectos secundarios: cefalea, sueño, astenia - VENTAJAS sobre la IM: *Mejores niveles séricos *Mejor biodisponibilidad a nivel endometrial: Efecto del llamado “primer paso uterino” - EFECTOS TERATOGENICOS: No se reporta

PARTO PREMATURO y PROGESTERONA 2. VIAS DE ADMINISTRACION PROGESTERONA SINTETICA: 17α Hidroxiprogesterona Caproato - DOSIS: 25 – 1000 mg / 3v semana – semanal - INICIO: Variable 16 a 20 sem - VIA: Exclusivamente IM - DESVENTAJAS: *Efectos secundarios locales en el lugar de administración - EFECTOS EN EL FETO / NIÑOS: * No se ha evidenciado malformaciones en cuatro años de seguimiento a niños con exposición fetal Progesterone for preterm birth prevention: a envolving intervention Am J Obstet Gynecol, Marzo 2009; 219 - 5

PARTO PREMATURO y PROGESTERONA 3. POBLACION SUGERIDA Progesterone for preterm birth prevention: a envolving intervention Am J Obstet Gynecol, Marzo 2009; 219 - 5

PARTO PREMATURO y PROGESTERONA 3. POBLACION SUGERIDA Debe recibir suplemento de progesterona: - Gestantes con el antecedente de parto prematuro o aquellas que incidentalmente se encuentre un cérvix corto (cervicometría < 15 mm) RECOMENDACIÓN: - Screening utrasonográfico de rutina para identificar cérvix corto ( 22 sem / R: 20 - 25 sem) Am J Obstet Gynecol, Marzo 2009; 219 – 5 Am J Obstet Gynecol 2010; 202: 351. e1-6

PARTO PREMATURO y PROGESTERONA 4. RESULTADOS SOBRE PREVENCION DEL PARTO PREMATURO Revisión de 17 publicaciones (año 2000-2008): 8 estudios clínicos randomizados; 6 meta-análisis y 3 guías nacionales (ACGO - SOGC) sobre el efecto del uso antenatal de progesterona en el riesgo de parto prematuro Progesterone for preterm birth prevention: a envolving intervention Am J Obstet Gynecol, Marzo 2009; 219 - 5

PARTO PREMATURO y PROGESTERONA ESTUDIOS CLINICOS RANDOMIZADOS Progesterone for preterm birth prevention: a envolving intervention Am J Obstet Gynecol, Marzo 2009; 219 - 5

PARTO PREMATURO y PROGESTERONA ESTUDIOS CLINICOS DE META-ANALISIS Progesterone for preterm birth prevention: a envolving intervention Am J Obstet Gynecol, Marzo 2009; 219 - 5

PARTO PREMATURO y PROGESTERONA RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS RANDOMIZADOS Progesterona y antecedente de Parto Prematuro (PP) -Demostraron(12-13) una significativa reducción de PP en el orden del 30 – 50% usando progesterona natural 100 mg/día y 250 mg de 17P IM /sem respectivamente No se demostró reducción del PP usando 90 mg/día de progesterona vaginal en gel (9) Encontraron (12) una disminución de NEC, HIV y menor necesidad de soporte ventilatorio

PARTO PREMATURO y PROGESTERONA RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS DE META-ANALISIS: Progesterona y antecedente de Parto Prematuro (PP) Demostraron una significativa reducción de PP en gestaciones < 37 sem y/o <34 sem Demostraron una reducción de 30-40% de RN con peso < 2500 gs El total de estudios demostraron una reducción de la mortalidad neonatal y perinatal, así como del SDR, ; aunque no significativamente

PARTO PREMATURO y PROGESTERONA RESULTADOS SEGÚN GRUPO DE RIESGO PARA PP Se demostró (8) una significativa reducción de PP, en el orden del 45 -50%, en gestaciones <34 sem y con cérvix corto (<15 mm). Uso progesterona 200 mg/día intravaginal NINGUN estudio demostró impacto de la reducción de PP en embarazo múltiple El uso de progesterona intravaginal (400 mg/d), en AMENAZA DE PP; prolonga el periodo de latencia aproximadamente en 12 días, de manera significativa (6)

PARTO PREMATURO y PROGESTERONA Conclusión: La administración profiláctica de progesterona REDUCE SIGNIFICATIVAMENTE la recurrencia de parto prematuro en mujeres de riesgo

PARTO PREMATURO y PROGESTERONA RECOMENDACIONES TERAPEUTICAS: 1. Para mujeres con antecedente de P: administrar VIM 17̴ P en dosis de 250 mg/sem desde 16 -20 sem o progesterona natural en dosis intravaginal de 100 mg/día desde las 24 sem 2. Para mujeres con cérvix corto (<15 mm): administrar 200 mg /día de progesterona natural, vía intravaginal 3. En el embarazo múltiple el uso rutinario NO está indicado; aunque podría justificarse en casos de antecedente de PP o cérvix corto 4. En Amenaza de Parto Prematuro la progesterona puede ser usada en dosis de: 400 mg/día vía vaginal ó 341 mg/ 3v-sem VIM Progesterone for preterm birth prevention: a envolving intervention Am J Obstet Gynecol, Marzo 2009; 219 - 5

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