CAPÍTULO 19. LA SELECCIÓN NATURAL (I) Selección contra alelos dominantes Relajación de la selección

Bibliografía complementaria Hurst LD (2009) Genetics and the understanding of selection Nature Reviews Genetics 10:83-93 Zakharova et al. (2005) Familial hypercholesterolemia in St.-Petersburg: the known and novel mutations found in the low density lipoprotein receptor gene in Russia BMC Medical Genetics 6:6

La selección La selección natural, en su concepto genético, puede definirse como la supervivencia y reproducción diferencial de diferentes alelos o haplotipos como respuesta a una serie de presiones ambientales. Aquellos individuos que posean determinadas variaciones genéticas que les permitan vivir en unas condiciones ambientales dadas se verán beneficiados, mientras que aquellos individuos con variaciones genéticas que los hagan más sensibles a los cambios ambientales, en su mayoría no podrán sobrevivir. El resultado final es que los individuos que más descendientes dejan a la siguiente generación son los que tienen genotipos resistentes. El efecto sobre la constitución genética de una población es que las frecuencias de los genotipos no se mantendrán constantes de generación en generación, sino que gradualmente aumentarán los alelos favorecidos y disminuirán los seleccionados en contra.

La selección Mutación Selección Introduce Elimina La selección (en algunos casos) disminuye la variabilidad La acción de la selección natural se contrapone en cierta medida a los efectos de la mutación. Así, si la mutación es una fuerza evolutiva que tiende a aumentar la variabilidad genética en las poblaciones humanas, la selección casi siempre actúa de forma opuesta, tendiendo a disminuir la variabilidad mediante la eliminación de los genotipos desfavorables que hayan podido surgir por mutaciones desventajosas. Pero, como veremos más adelante, la selección natural no actúa sólo para disminuir las frecuencias de los genes desfavorables y aumentar la de los genes ventajosos (selección natural direccional). En muchos casos los procesos selectivos actúan para mantener uno o varios genotipos dentro de la población, lo cual le confiere a ésta una mayor capacidad adaptativa (selección natural diversificadora).

La selección La selección aumenta la heterogeneidad Elimina Por otra parte, ya que puede mostrar diferentes intensidades y formas en diferentes entornos, otro efecto asociado es el de aumentar la heterogeneidad interpoblacional.

Selección contra alelos dominantes Las enfermedades de herencia dominante reducirán la capacidad reproductiva de sus portadores en una fracción que dependerá de su desventaja selectiva. Dado un locus bialélico, donde A es el alelo dominante, de frecuencia p, con un coeficiente de selección s contra el heterocigoto, a el alelo recesivo, de frecuencia q y µ la tasa de mutación EFICACIA FRECUENCIA GENOTIPO BIOLÓGICA ANTES DESPUÉS AA - p2≈0 ≈0 Aa 1-s 2.p.q≈2.p aa 1 q2≈1-2.p Pérdida de individuos Aa por generación: 2ps Pérdida de genes A: 2ps/2 = ps Equilibrio mutación-selección: p.s=µ.(1-p)≈µ

Selección contra alelos dominantes Efecto de la selección contra alelos dominantes La desaparición del alelo es en todos los casos muy rápida, bastando unas pocas generaciones. Tan sólo cuando el coeficiente de selección es pequeño el alelo puede mantenerse durante un número considerable de generaciones en la población. La mayor parte de las condiciones patológicas de herencia dominante presentan una apreciable desventaja selectiva, de modo que su frecuencia en la población se mantiene por un equilibrio entre mutación y selección. El equilibrio es además estable. Si el número de individuos afectados se eleva sobre el nivel de equilibrio, las pérdidas de alelos desventajosos por selección aumentan hasta exceder el número de los producidos por mutación, de modo que la frecuencia se reduce nuevamente. Si el número de afectados baja por debajo del nivel de equilibrio, se continuarán produciendo alelos desventajosos por mutación hasta igualar el número de los eliminados por selección.

Selección contra alelos dominantes Acondroplasia Enanismo asociado a defectos en las zonas de crecimiento de los huesos largos. Es el resultado de una mutación autosómica dominante que se localiza en el brazo corto del cromosoma 4 (4p16.3), en el gen del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos tipo 3, causando un efecto regulatorio negativo sobre el crecimiento de los huesos. La prevalencia es de aproximadamente 1 de cada 25,000. Presentan macrocefalia (cabeza inusualmente grande), una frente prominente y un puente nasal plano o deprimido, enanismo rizomélico (acortamiento proximal, más cerca del tronco), abdomen y nalgas inusualmente prominentes, y manos cortas con dedos que adoptan una posición “en tridente" a la extensión.

Selección contra alelos dominantes Braquidactilia tipo 1 Malformación de las manos con dedos cortos. La mutación, de herencia dominante, se localiza en 2q33-q35. Acortamiento o ausencia de algunas falanges, hipoplasia o ausencia de cúbito, entre otros problemas óseos de las extremidades superiores.

Selección contra alelos dominantes Zakharova et al. (2005) Hipercolesterolemia familiar: una deleción detectada por secuenciación y una sustitución detectada mediante una enzima de restricción En la hipercolesterolemia familiar, el gen mutado codifica la proteína del receptor de LDL (rLDL) que se localiza en el cromosoma 19. Esta proteína de membrana capta e internaliza las partículas de LDL. Cuando el receptor es defectuoso, el colesterol no puede entrar en las células por el receptor, permaneciendo en el torrente sanguíneo, por lo que se deposita en las paredes arteriales. Esto genera niveles muy altos de colesterol LDL y predisposición para el desarrollo de cardiopatías. Su transmisión es autosómica dominante.

Selección contra alelos dominantes Anticipación en una genealogía de Huntington Neurona con inclusión de Huntingtina alterada, en naranja. La enfermedad de Huntington se caracteriza por una degeneración progresiva del sistema nervioso, demencia y muerte prematura. Los síntomas más evidentes son movimientos corporales anormales, ausencia de coordinación y modificación del carácter. Afecta a 1 de cada 10.000 europeos y 1 de cada 1.000.000 en Asia y Africa. Se origina por la expansión de un microsatélite trinucleotídico en el gen que codifica para la Huntingtina (4p16.3). La proteina alterada provoca la muerta neuronal en zonas concretas del cerebro.

Selección contra alelos dominantes Mano de síndrome de Marfán (izqda) y normal en 2 varones de 188 cm Se caracteriza por un defecto del tejido conectivo, que con cierta frecuencia provoca la muerte por rotura de la aorta. Se trata de una enfermedad hereditaria autosómica dominante que se asocia al gen FBN1 del cromosoma 15 (15q21.1). El FBN1 codifica una proteína llamada fibrilina, que es esencial para la formación de fibras elásticas del tejido conectivo. Sin el soporte estructural de las fibras elásticas, muchos tejidos presentan una debilidad que puede conducir a distintas consecuencias (p.e. rotura de paredes arteriales, formación de aneurismas). Afecta a distintas estructuras, incluyendo el esqueleto, pulmones, ojos, corazón y vasos sanguíneos. Se caracteriza por un aumento inusual de la longitud de los miembros. Se cree que lo sufren una de cada 10.000 personas.

Selección contra alelos dominantes Paganini: ¿síndrome de Marfán? Parece ser que Paganini tenía unas manos de 45 cm de largo estiradas.

Selección contra alelos dominantes Neurofibromatosis Se origina por una mutación en 17q11.2 , en el gen NF1, que produce neurofibrina, una proteína que actúa como inhibidor de tumores, identificando las células que se dividen demasiado rápido o de forma incontrolada. Aparece en 1/3000 nacidos vivos. Produce un fenotipo muy variable, pudiendo presentarse manchas de pigmento en la piel conocidas como manchas café con leche, pequeños tumores no cancerosos del sistema nerviosos o grandes tumoraciones que producen deformaciones voluminosas que comprimen los nervios y puden inutilizar algún órgano (ceguera, sordera, parálisis), incapacidad para el aprendizaje y a veces aparece la muerte por la transformación de algún tumor a cáncer que invade rápidamente el sistema nervioso.

Relajación de la selección s1=1/2 -> s2=1/4 En los países tecnológicamente desarrollados, a menudo pueden sobrevivir y reproducirse por igual genotipos favorables y desventajosos (en relación con el ambiente natural), y por consiguiente, se plantea que la selección natural se encuentra relajada o atenuada. La terapia médica reducirá en muchos casos las consecuencias fenotípicas de una mutación dominante, disminuyendo la desventaja selectiva del alelo correspondiente. Supongamos que la desventaja selectiva de un carácter de herencia dominante ha disminuido de s1=1/2 a s2=1/4. Entonces la frecuencia del carácter pasará a ser el doble.

Relajación de la selección Efecto de la relajación de la selección sobre la incidencia del retinoblastoma en poblaciones humanas Aplicando estos cálculos a los datos que tenemos sobre la incidencia del retinoblastoma en diferentes poblaciones y a las capacidades de supervivenvia actuales, unas pocas generaciones después de la aplicación de terafias efectivas, la enfermedad pasará a ser 6 veces más frecuente y la mayor parte de los afectados lo serán por causas genéticas. La desventaja selectiva ha disminuido de s1=1 a s2=0,168. La tasa de mutación es de 6 x 10 -6