MANEJO DEL PACIENTE HIPERTENSO CON NEFROPATÍA MAESTRIA DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL JULIO 2012 MANEJO DEL PACIENTE HIPERTENSO CON NEFROPATÍA Dr. Marcelo Orias Dra. Viviana Arias Sanatorio Allende - Córdoba marcelo.orias@gmail.com viviarias0@gmail.com

Hombre de 50 años - Asintomático Diabetes Mellitus durante 20 años HTA durante 15 años IRC y proteinuria. Hábitos: Se cuida en la ingesta de sal; dejó el tabaco hace 20 años; no toma alcohol ni café. Es taxista, camina 20 cuadras por día, peso estable. Rp Enalapril 10 mg + HCTZ 12,5 mg AM Insulina NPH 25 UI am y 15 UI PM

EXAMEN FÍSICO: PA: 138/88 mmHg FC: 76 x min FR: 16 x min Altura 1,75 m Peso: 86 kg IMC 28 Pulmones limpios, R1 R2 normofonéticos sin soplos No ingurgitación yugular. Carótidas sin soplos Abdomen blando sin soplos. MMII sin edemas. Pulsos simétricos LABORATORIO: Creat 3,6 Urea 100 Na 140 K 4,5 Cl 115 Glucemia 120 CT 215 LDLc 150 HDLc 35 TG 180 Orina Completa: Proteinuria 2+ Orina 24 hs: Creatinina 880 mg/24 hs; Proteinuria 1500 mg/24 hs Na: 240 mEq/24 hs.

1) ¿Cuál es la meta de PA para este paciente? < 140/90 b) < 135/85 c) < 130/80 d) < 125/75

What is the Goal BP and Initial Therapy in Kidney Disease or Diabetes to Reduce CV Risk? Group Goal BP Initial Therapy Am. Diabetes Assoc (2006) <130/80 ACE Inhibitor or ARB* KDOQI (NKF) (2004) <130/80 ACE Inhibitor or ARB* JNC VII (2003) <130/80 ACE Inhibitor or ARB* Canadian HTN Soc. (2002) <130/80 ACE Inhibitor or ARB Am. Diabetes Assoc (2002) <130/80 ACE Inhibitor or ARB Natl. Kidney Fdn.-CKD(2002) <130/80 ACE Inhibitor or ARB* Natl. Kidney Fdn. (2000) <130/80 ACE Inhibitor* British HTN Soc. (1999) <140/80 ACE Inhibitor WHO/ISH (1999) <130/85 ACE Inhibitor JNC VI (1997) <130/85 ACE Inhibitor

BP targets in patients with Ischemic Heart Disease or LV dysfunction CLINICAL CONDITIONS Target BP Stable Angina <130/80 NSTEMI/ACS STEMI LV dysfunction <120/80 Rosendorff et al. AHA Scientific Statement. Circulation 2007; 115: 2761

ESC/ESH Guidelines. J Hypertens 2009; 27: 2121

ESC/ESH Update 2009 Removed DM target of 130/80 mmHg Maintained 130/80 mmHg for CKD Lower target not suggested for CVD or heart failure ESC/ESH Guidelines. J Hypertens 2009; 27: 2121

N 133 mmHg 119 mmHg NEJM - March 14, 2010

Level of BP control predicts progression according to baseline proteinuria (MDRD) Study 1 (GFR 25-55 ml/min) N=585 Study 2 (GFR 13-24 ml/min) N=255 86 92 98 107 <1g/d 1-3g/d >3g/d <1g/d 1-3g/d >3g/d Mean follow-up 2.2 years Mostly non-DM IDDM were excluded, 3% had NIDDM with DN Usual BP = MAP 107 mmHg Low BP = MAP 92 mmHg Peterson et al. Ann Intern Med 1995; 123: 754-62

AASK Trial N Engl J Med 2010;363:918-29

AASK: doubling of the serum creatinine level, end-stage renal disease, or death Figure 2. Cumulative Incidence of the Composite Primary Outcome, According to Baseline Proteinuria Status. Among patients with baseline proteinuria, which was defined as a urinary protein-to-creatinine ratio (P:C) of more than 0.22, those who received intensive blood-pressure control had a significantly lower cumulative incidence of the composite primary outcome (a doubling of the serum creatinine level, end-stage renal disease, or death) than those who received standard blood-pressure control (hazard ratio in the intensive-control group, 0.73; 95% confidence interval [CI], 0.58 to 0.93; P = 0.01). However, the between-group difference was not significant among patients with a P:C of 0.22 or less (hazard ratio, 1.18; 95% CI, 0.93 to 1.50; P = 0.16). The values at the bottom of the graph are numbers of patients. N Engl J Med 2010;363:918-29

METAS DE PA < 140/90 mm Hg Población General < 130/80 mm Hg Diabetes o IRC < 125/75 mm Hg mas Proteinuria > 1 gr/día JNC VII

1) ¿Cuál es la meta de PA (mmHg) para este paciente? < 140/90 b) < 135/85 c) < 130/80 (según ESH, ESC) d) < 125/75 (según JNC VII)

2) ¿Cuál de las siguientes estrategias antihipertensivas sería la más adecuada para este paciente? Agregar Beta Bloqueante b) Suspender IECA y cambiar por Bloqueante Cálcico c) Aumentar IECA d) Cambiar HCTZ por Furosemida

BENEDICT IRMA 2 MARVAL RENAAL IDNT Duración de diabetes (años) Normoalbuminuria Micro Macro IRCT UAE µg/min < 20 20 - 200 > 200 13 18 25 Duración de diabetes (años)

RENAAL Características Basales Losartan (n=751) 1237 1875 1.9 227 142 45 212 4.6 6.7 12.5 8.5 Placebo (n=762) 1261 1743 1.9 229 142 45 225 4.6 6.7 12.5 8.4 Laboratory Urinary alb:creat (median) (mg/g) Urinary alb:creat (mean) (mg/g) Serum Creatinine (mg/dL) Serum Cholesterol (mg/dL) Total LDL HDL Serum Triglycerides (mg/dL) Serum Potassium (mEq/L) Serum Uric Acid (mg/dL) Hemoglobin (g/dL) Glycosylated Hemoglobin (%) p=NS for all values

IDNT Diabéticos tipo 2 Irbesartan Amlodipina Control n 579 567 569 PA sistólica (mm Hg) 160 159 158 PA diastólica (mm Hg) 87 87 87 Creatinina sérica (mg/dL) 1,67 1,65 1,69 Proteínas urinarias (g/24 h) 2,9 2,9 2,9 HbA1c (%) 8,1 8,2 8,2 Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860.

RENAAL Duplicación Creatinina/IRCT/Muerte Análisis Intención de tratar Análisis por protocolo Reducción Riesgo : 16% Reducción Riesgo : 22% 50 p=0.024 50 p=0.008 40 40 P P 30 30 % con evento L L 20 20 10 10 12 24 36 48 12 24 36 48 Months Months P (+ CT) 762 689 554 295 36 760 584 431 214 24 L (+ CT) 751 692 583 329 52 746 612 479 263 36

Nefroprotección en Diabetes Tipo 1 50 p = 0.006 40 30 Placebo MUERTE, DIALISIS O TRANSPLANTE (%) 20 10 Captopril 6 12 18 24 30 36 42 48 SEGUIMIENTO (MESES) Placebo 202 198 192 186 171 121 100 59 26 Captopril 207 207 204 201 195 140 103 64 37 Lewis EJ et al. N Engl J Med 1993;329:1456-1462

MUE 4 CRT X 2 ERT MUERTE 43%% Hou FF et al. New England Journal of Medicine 2006; 354:131-40

2) ¿Cuál de las siguientes estrategias antihipertensiva sería la más adecuada para este paciente? Agregar Beta Bloqueante b) Suspender IECA y cambiar por Bloqueante Cálcico c) Aumentar IECA d) Cambiar HCTZ por Furosemida

3) ¿Porqué se debería aumentar el bloqueo del SRA? Todos los diabéticos obtienen protección renal y CV al bloquear el SRA. Bloquear el SRA es más importante que bajar la PA. Las únicas drogas que protegen al riñón son los IECA y ARA. Porque los IECA y ARA, a igual disminución de PA, tienen mayor protección renal.

RENAAL Duplicación Creatinina/IRCT/Muerte Análisis Intención de tratar Análisis por protocolo Reducción Riesgo : 16% Reducción Riesgo : 22% 50 p=0.024 50 p=0.008 40 40 P P 30 30 % con evento L L 20 20 10 10 12 24 36 48 12 24 36 48 Months Months P (+ CT) 762 689 554 295 36 760 584 431 214 24 L (+ CT) 751 692 583 329 52 746 612 479 263 36

Glomerular Filtration Rate Mean Arterial Blood Pressure 9 5 1 2 - 3 4 6 y e a r s 7 8 ANTIHYPERTENSIVE THERAPY DGFR: 0.10 (ml/min/month) Glomerular Filtration Rate Mean Arterial Blood Pressure (mmHg) Albuminuria (µg/min) Parving et al., Br J Med, 1987 Years

Parving et al, BRITISH MEDICAL JOURNAL 1987, 294:1443-47

Endpoint Primario en IDNT Tiempo hasta Duplicación de Creatinina Sérica, IRCT, o Muerte 10 20 30 40 50 60 70 Irbesartan Amlodipina Control RRR 23% P=0,006 RRR 20% P=0,02 P=NS Sujetos (%) 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Seguimiento (m) Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860.

Simultaneous Effect of Follow-up Systolic Blood Pressure and Treatment on Renal Outcomes 1.800 1.200 Relative Risk of Renal End Point 0.600 Data from 1590 hypertensive patients with type 2 diabetes in the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) were examined, and the effects of baseline and mean follow-up systolic blood pressure (BP) and diastolic BP and the interaction of assigned study medications (irbesartan, amlodipine, and placebo) on progressive renal failure and all-cause mortality were assessed. Other antihypertensive agents were added to achieve predetermined BP goals. The slide shows the renal outcomes among the follow-up systolic BP quartiles, further divided by treatment assignment (irbesartan, amlodipine, or placebo). In each treatment group, renal outcomes improved progressively at lower follow-up systolic BP levels. Further, in all systolic BP strata, patients who were assigned to irbesartan had better renal outcomes than did patients who were assigned to the other treatments. Renal outcomes in patients who were assigned to amlodipine and to placebo did not differ significantly. Systolic BP >149 mm Hg was associated with a 2.2-fold increase in the risk for doubling of serum creatinine or end-stage renal disease compared with systolic BP <134 mm Hg. Progressive lowering of systolic BP to 120 mm Hg was associated with improved renal and patient survival, an effect independent of baseline renal function. Below this threshold, all-cause mortality increased. An additional renoprotective effect of irbesartan, independent of achieved systolic BP, was observed down to 120 mm Hg. There was no correlation between diastolic BP and renal outcomes. Based on these results, the authors recommended a systolic BP target between 120 and 130 mm Hg, in conjunction with blockade of the renin-angiotensin system, in patients with type 2 diabetic nephropathy. Amlodipine >149 Placebo 141-149 Treatment Irbesartan 134-140 <134 Quartile of Average Systolic BP (mm Hg) Reproduced with permission from Pohl MA, et al; IDNT Study Group. J Am Soc Nephrol. 2005;16:3027-3027. Pohl MA, Blumenthal S, Cordonnier DJ, et al, for the Collaborative Study Group. Independent and additive impact of blood pressure control and angiotensin II receptor blockade on renal outcomes in the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial: clinical implications and limitations. J Am Soc Nephrol. 2005;16:3027-3037.

Presión Arterial PA placebo =128/74,4 PA Olmesartán =125/72,5 PA= 136/81mmHg Permitida inclusión de pacientes tratados con antHTA todos menos IECAs o ARA2 (seis meses previos) PA placebo =128/74,4 PA Olmesartán =125/72,5 Semanas Meses

Variable principal: Tiempo hasta aparición de MAU 20 15 10 5 Reduccion del riesgo: 23% (p=0.0104) Olmesartan Placebo Pacientes con microalbuminuria (%) Modified slide 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100 1200 1300 1400 1500 Days 6 mo 1892 1875 12 1817 1779 18 1725 1685 24 1629 1595 30 1536 1510 36 1257 1260 42 717 680 48 65 46 Olmesartan: Placebo: no.of pts.

Eventos CV 2,6 por 1000 personas/año p<0.9935 p<0.3700

3) ¿Porqué se debería aumentar el bloqueo del SRA? Todos los diabéticos obtienen protección renal y CV al bloquear el SRA. Bloquear el SRA es más importante que bajar la PA. Las únicas drogas que protegen al riñón son los IECA y ARA. Porque los IECA y ARA, a igual disminución de PA, tienen mayor protección renal.

4) ¿Cuál de las siguientes afirmaciones con respecto a albuminuria es CORRECTA? La MAU es una albuminuria de bajo peso molecular. Este paciente tiene mayor riesgo de tener Enfermedad Renal Terminal que Enf. CV. Pacientes con Macroalbuminuria tienen mayor riesgo eventos CVs que los que tienen MAU Todos los pacientes que llegan a diálisis tuvieron anteriormente MAU.

MUERTE > Progresión ERT Es así que para un ERC la posibilidad de morir supera largamente la de llegar a tratamiento sustitutivo renal, tanto para aquellos que están es estadio 2 como para los que están en estadio 4 de la enfermedad, donde a 5 años de seguimiento la probabilidad de morir llega a triplicar la de llegar a diálisis. Keith D, et al. Arch Int Med 2004;164:659-663.

Proteinuria y Riesgo de ACV y Eventos Coronarios en Diabetes Tipo 2 A: Prot U <150 mg/L B: Prot U 150–300 mg/L C: Prot U >300 mg/L 1,0 40 P<0,001 0,9 30 A Curvas de super-vivencia para mortalidad CV 0,8 Incidencia (%) B 0,7 20 0,6 C 10 Global: P<0,001 0,5 ACV Eventos Coronarios 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Meses Prot U, concentración de proteína urinaria. Miettinen H et al. Stroke. 1996;27:2033–2039.

A post-hoc analysis of the RENAAL study EVENT RATE ACCORDING TO BASAL PROTEIN/CREATININE RATIO IN 1,513 TYPE 2 DIABETICS WITH OVERT NEPHROPATHY A post-hoc analysis of the RENAAL study ESRD CV Events Heart Failure 100 60 60 80 1.5-3.0 g/g ≥ 3 g/g ≥ 3 g/g 40 40 60 % with endpoint 1.5-3.0 g/g < 1.5 g/g ≥ 3 g/g 1.5-3.0 g/g 40 20 20 20 < 1.5 g/g < 1.5 g/g 12 24 36 48 12 24 36 48 12 24 36 48 Month Month Month RENAAL study group, 2002

4) ¿Cuál de las siguientes afirmaciones con respecto a albuminuria es CORRECTA? La Microalbuminuaria (MAU) es una albuminuria de bajo peso molecular. Este paciente tiene mayor riesgo de tener Enfermedad Renal Terminal que Enf CV. Pacientes con macroalbuminuria tienen mayor riesgo eventos CVs que los que tienen MAU Todos los pacientes que llegan a diálisis tuvieron anteriormente MAU.

5) ¿Cuál de los siguientes conceptos es. CORRECTO 5) ¿Cuál de los siguientes conceptos es CORRECTO con respecto al Doble Bloqueo del SRA en Nefroprotección? En este paciente el doble bloqueo con IECA y ARA está demostrado que no sirve. b) No se aconseja el uso de aliskiren en este paciente. c) El bloqueo del SRA es mejor y más efectivo cuando no hay proteinuria. d) El ONTARGET demostró que en este tipo de paciente el doble bloqueo no es mejor que cada droga por separado.

Berl T. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2009; 10; 1

Estimated mean decline in glomerular filtration rate (GFR) from baseline to selected follow-up times in MDRD Peterson JC, et al Annals of Internal Medicine 1995;123: 754-762 Months

ONTARGET: Secondary outcomes Ramipril (n = 8576) Telmisartan (n = 8542) Combination (n = 8502) Telmisartan vs ramipril Combination vs ramipril Death from CV causes, MI, stroke 14.1% 13.9% 0.99 RR (0.91–1.07) 1.00 RR (0.93–1.09) Revasculari- zation 14.8% 15.1% 15.3% 1.03 RR (0.95–1.11) 1.04 RR (0.97–1.13) Angina hos- pitalization 10.8% 11.2% 1.04 RR (0.95–1.14) Worsening/ New angina 6.6% 6.3% 0.95 RR (0.84–1.07) 0.96 RR (0.85–1.08) Any HF 6.0% 5.6% 1.05 RR (0.93–1.19) 0.94 RR (0.83–1.07) Renal impairment 10.2% 10.6% 13.5% 1.04 RR (0.96–1.14) 1.33 RR* (1.22–1.44) *P < 0.001 ONTARGET Investigators. N Engl J Med. 2008;358:1547-59.

ONTARGET: Datos poblacionales ONTARGET Investigators. N Engl J Med. 2008;358:1547-59.

5) ¿Cuál de los siguientes conceptos es. CORRECTO 5) ¿Cuál de los siguientes conceptos es CORRECTO con respecto al Doble Bloqueo del SRA en Nefroprotección? En este paciente el doble bloqueo con IECA y ARA está demostrado que no sirve. b) No se aconseja el uso de Aliskiren en este paciente. c) El bloqueo del SRA es mejor y más efectivo cuando NO hay proteinuria. d) El ONTARGET demostró que en este tipo de paciente el doble bloqueo NO es mejor que cada droga por separado.

6) ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es CORRECTA? Una aspirina 100 mg NO está indicada en este paciente. Se puede utilizar Simvastatina/Ezetimibe. La HBA1C debe mantenerse debajo de 6% Las medidas higiénico dietéticas no están recomendadas.

SHARP: Eligibility History of chronic kidney disease Age ≥40 years Not on dialysis: elevated creatinine on 2 occasions Men: ≥1.7 mg/dL Women: ≥1.5 mg/dL On dialysis: haemodialysis or peritoneal dialysis Age ≥40 years No history of myocardial infarction or coronary revascularization Uncertainty: LDL-lowering treatment not definitely indicated or contraindicated

SHARP: Baseline characteristics Mean (SD) or % Age 62 (12) Men 63% Systolic BP (mm Hg) 139 (22) Diastolic BP (mm Hg) 79 (13) Body mass index 27 (6) Current smoker 13% Vascular disease 15% Diabetes mellitus 23% Non-dialysis patients only (n=6247) eGFR (ml/min/1.73m2) 27 (13) Albuminuria 80%

SHARP: Renal outcomes Event Eze/simv Placebo Risk ratio & 95% CI Main renal outcome End-stage renal disease (ESRD) 1057 (33.9%) 1084 (34.6%) 0.97 (0.89-1.05) Tertiary renal outcomes ESRD or death 1477 (47.4%) 1513 (48.3%) 0.97 (0.90-1.04) ESRD or 2 x creatinine 1190 (38.2%) 1257 (40.2%) 0.94 (0.86-1.01) 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 Eze/simv better Placebo better

SHARP: Major Atherosclerotic Events 25 Risk ratio 0.83 (0.74 – 0.94) Logrank 2P=0.0022 20 Placebo 15 Proportion suffering event (%) Eze/simv 10 5 1 2 3 4 5 Years of follow-up

SHARP: Major Atherosclerotic Events by renal status at randomization Eze/simv Placebo Risk ratio & 95% CI (n=4650) (n=4620) Non-dialysis (n=6247) 296 (9.5%) 373 (11.9%) Dialysis (n=3023) 230 (15.0%) 246 (16.5%) Major atherosclerotic event 526 (11.3%) 619 (13.4%) 16.5% SE 5.4 reduction (p=0.0022) No significant heterogeneity between non-dialysis and dialysis patients (p=0.25) 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 Eze/simv better Placebo better

6) ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es CORRECTA? Una aspirina 100 mg no está indicada en este paciente. Se puede utilizar Simvastatina/Ezetimibe. La Hb glucosilada debe mantenerse debajo de 6. Las medidas higiénico dietéticas no están recomendadas.