Una visión mecánica de la γ DNA polimerasa humana proporciona conocimientos acerca de la toxicidad de drogas y enfermedades mitocondriales. Lic. Biol. Exp. Lizeth Acosta Saldaña
CIRCULAR 16.5 KB CADENA LIGRA Y PESADA 13 GENES 22 tNRAS 2rRNAS
Los análogos de nucleótidos han sido utilizados en la medicina para el tratamiento de enfermedades virales y cáncer. La FDA a aprobado las terapias con los nucleótidos inhibidores RT (NRTIs) para el tratamiento contra la infección del VIH.
Los NRTIs aprobados carecen de un 3’- hidroxilo el cual es el grupo que se necesita para el ataque nucleofílico del dNTP entrante. Los NRTIs también pueden ser sustrato para las polimerasa de la célula provocando toxicidad en la misma.
Supresión medular Miopatías Disminución en la replicación del DNA Neuropatías del sistema periférico
Una mutación en la tirosina provoca la sustitución del hidroxilo faltante por grupos fenólicos lo que permite la incorporación de los ddNTP con mayor facilidad.
Falla hepática Acidosis láctica Neuropatías Pancreatitis En cultivo provocó formación de ácido láctico, así como gotas lipidícas en la mitocondria.
L-nucleosidos sinteticos Agentes inhibidores de pol γ. Es muy poco a fin como sustrato. Baja toxisidad mitocondrial.
Ácidos cíclicos Tienen los mas altos índices terapéuticos con una reducción al mínimo incorporación de estos por pol γ.
Altamente toxico usado inti- cáncer Fase ll Toxicidad mitocondrial Usado como tratamiento contra VIH Fase lll Agente contra el cáncer inhibiendo a la pol γ Contra el HERPES VIRUS
Mutaciones en sitios específicos de la pol γ han sido relacionadas con varios transtornos geneticos mitocondriales. Oftalmología Síndrome de Alpers Parquinson Infertilidad en machos Entre otros SANDO
Sitios hidrológicos de unión para el próximo dNTP. Están relacionados con la POE (OFTALMOPLEGIA)
CONCLUSIONES Las mutaciones en el dominio exonuclesas suprimen esta función de la pol γ. Aumentando la incidencia en mutaciones del mtDNA vinculados a desordenes como la POE. La inhibición pol γ esta asociada con la toxicidad mitocondrial causada por los NRTIs.