ACTUALIZACION INMUNOLOGICAS DE LAS ENFERMEDADES REMATOLOGICAS Antonio Iglesias Gamarra. Profesor Titular Universidad Nacional de Colombia “No es sabio el que sabe muchas cosas, sino, el que sabe cosas útiles” Esquilo

Contenido Historia Definición y función de Sistema inmune Genética y evolución Respuesta Inmune innata y adquirida Complejo mayor de histocompatibilidad Presentación antigénica Significado clínico : Lupus, AR; enfermedades autoinflamatorias Inmunosenescencia Inmunogenicidad Relojes biologicos y A. R.

Prehistoria, historia y arte de la palabra reuma I. ONTOGENIA Y FILOGENIA DEL SISTEMA INMUNITARIO A. Evolución B. Origen del complejo mayor de histocompatibilidad

J D C DOMINIO Superfamilia de Inmunoglobulinas Integrinas Selectinas Caderinas Modificado de Scientific American 1996; 275: 1

MOLECULAS DE ADHESION Cel Cel Cel Célula Receptor ligado Citoquinas Interacción Tejido Organo Ligando Cel Cel Receptor Cel Matrix extracelular Adherencia Quimio-atractantes Migración celular 1.Interacción celular Organos linfoides Organos no linfoides Funciones 1. Adherencia celular 2. Señales estimulatorias en las celulas T. 3. Estimulación mecanismos efectores T° C.C.T. C.C.D.A.

La evolución de la región genómica del MHC se ha explicado como un proceso de duplicación cromosómica a larga escala, de fragmentos genómicos de los vertebrados, similares en constitución y función del MHC. Análisis filogenéticos sugieren que esta duplicación se generó en una misma ventana de tiempo, tal vez de un ancestro poliploide. Esta hipótesis fue planteada por Kasahara y colaboradores, después de descubrir que el genoma humano contiene al menos tres regiones parálogas, similares al MHC, definidas como “regiones de pares duplicados”. Estas regiones de pares duplicados están ubicadas en los cromosomas 1, 9 y 19 en el humano. Estos autores definieron la región clase III como la más ancestral, seguida de la región clase I del MHC y por último la clase II. Los genes catalogados como más ancestrales (C3/C4/C5/TNF), adquirieron una función tanto en la inmunidad innata como la adquirida, mientras que los genes involucrados en presentación antigénica (HLA-A, B, C, DR, DQ, DP), parecen haberse generado en un período más reciente de la ventana de duplicación y entraron a formar parte del juego de la inmunidad adquirida.

COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD Timo Bazo Case II Timo Bazo Case II Ig ToR Case I Alta b2M rbo Ig ToR Case I Alta b2M rbo - ? + + + + +? - - ? + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +? + + + + + + + + + + + + + + + + + +? GB + + + + + + + + + + + + + + + + -? + +

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HISTORIA George Davis Snell Jean Dausset Jan Van Rood CMH HLA 1940 1950 1960 Fue descubierto en principio como un locus genético, de cuyos productos dependía el proceso de aceptación o rechazo de trasplantes en ratones. Años más tarde, en 1954, se halló el mismo sistema genético en humanos y recibió el nombre de antígenos leucocitarios humanos (HLA). El interés y la curiosidad respecto a este tema surgieron al observarse el rechazo a tejidos trasplantados en ratones de laboratorio. George Davis Snell Jean Dausset Jan Van Rood CMH HLA

Inmunología Celular y Molecular. 7ª Ed. Abbas Abul En la década de 1940 George Snell y colaboradores realizaron estudios para analizar el rechazo a implantes entre ratones de distintas cepas y ratones de la misma cepa. Para realizar esto, primero debían crear cepas endogámicas, es decir, que posean la misma secuencia de ácidos nucleicos en todos los alelos del genoma, esto lo obtuvieron entrecruzando hermanos, y luego de veinte generaciones finalmente fue posible establecer cepas genéticamente idénticas. En el experimento de Snell, cuando se realizaron injertos de piel entre las cepas endogámicas, el órgano fue aceptado. Mientras que en los injertos a las cepas distintas fueron rechazados. Este estudio nos lleva a la conclusión, que el reconocimiento de un tejido como propio o extraño es un carácter hereditario. Además que los genes encargados de esto varían de un individuo a otro. Esta idea seria atribuible al polimorfismo de los genes encargados del reconocimiento tisular. Cuando hablamos de polimorfismo, hacemos referencia al hecho que si bien, todos los ratones poseen los genes del reconocimiento de lo propio de lo extraño, existen formas alternativas de expresarse. A este grupo de genes polimórficos, que determina la compatibilidad de tejidos entre individuos, se los denomino “genes de histocompatibilidad”. En estudios posteriores se trato de ubicar que gen era el encargado del rechazo a injertos, y se descubrió que no era solo uno, al contrario era un grupo de genes. A este sector del genoma, que contiene los genes del reconocimiento de tejido se los denominó “Complejo mayor de histocompatibilidad”. Inmunología Celular y Molecular. 7ª Ed. Abbas Abul

El MHC es un complejo de genes cuyos productos moleculares han sido estudiados en forma extensa, tanto en el ratón como en el humano. Este sistema está conformado básicamente por tres regiones. La región clase I que corresponde a los genes que codifican para las moléculas HLA-A, B y C entre otros, la región Clase II de la cual hacen parte los genes HLA-DR, DQ y DP y la región clase III, en la cual se encuentran presentes genes del sistema del complemento y genes de la familia TNF.

COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD Definición Sistema genético ordenado de moléculas expresadas en la membrana celular Encargadas del procesamiento y presentación del antígeno Su síntesis y expresión es finamente regulada y requiere de múltiples moléculas denominadas chaperonas

Respuesta Inmune Natural Componente Celular molecular Celulas fagociticas: Neutrofilos; Macrofagos; monocitos Complemento Celulas liberadoras de mediadores inflamatorios: Mastocistos; basofilos, eosinofilos Proteínas de fase aguda Natural killers Citocinas Jan Klein, N Engl J Med ; 2000 343 (11) 782-786

Respuesta inmune adquirida Componente celular por Linfocitos B y células T Inducidos por la unión con el antígenos microbianos y no microbianos Genera fenómeno de memoria inmunológica Gran diversidad de patrones de reconocimiento gracias a la expresión de receptores de superficie Abbas A. Inmunología Celular y molecular 2012

Tolerancia inmunológica Jan Klein, N Engl J Med ; 2000 343 (11) 782-786

1954 1960 1963

ENSAMBLAJE DE MOLÉCULAS DE MHC RETÍCULO ENDOPLÁSMICO HLA I CELULAS NUCLEADAS HLAII LINFOCITOS B CELULAS DENDRITICAS MACROFAGOS

MOLÉCULAS DE HLA CLASE I Abbas A. Inmunología Celular y molecular 2012

ENSAMBLAJE DE MOLÉCULAS DE MHC I Chaperona Función Calnexina Facilitar adecuado plegamiento Formación de puentes disulfuro Calreticulina Permanecer unida de B2 microglobulina hasta que se una al péptido Tapasina Retención del complejo MCH I-péptido , hasta que este completamente estable y se exprese en la membrana ERp57 Edición de péptidos TAP Transporte y ensamblaje de los péptidos The New England Journal of Medicine, SEPT 2000

ENSAMBLAJE DE MOLÉCULAS DE MHC I

Presentación antigénica MHC I Abbas A. Inmunología Celular y molecular 2012

MOLÉCULAS DE HLA CLASE II Abbas A. Inmunología Celular y molecular 2012

ENSAMBLAJE DE MOLÉCULAS DE MHC II Chaperona Función Cadena Invariante Li Retención de la molécula MCH II, hasta que este completamente estable CLIP Estabilizar MCH II Tránsito en el endosoma HLA DM Favorecer unión molécula -péptido HLA DO Edición de péptidos Facilitador de la función de HLA DM Favorecedor de procesos en endosomas maduros The New England Journal of Medicine, SEPT 2000

ENSAMBLAJE DE MOLÉCULAS DE MHC II Abbas A. Inmunología Celular y molecular 2012

Presentación antigénica MHC II Abbas A. Inmunología Celular y molecular 2012

Patogénesis en Artritis reumatoide McInnes I. N Engl J Med 2011;365:2205-19.

Patogénesis en Artritis reumatoide McInnes I. N Engl J Med 2011;365:2205-19.

Tratamiento molecular de AR Colmegna I, et al. Ther2012; 91(4):607-20

Tratamiento molecular de AR Colmegna I, et al. Ther2012; 91(4):607-20

Van Vollenhoven, R. F. Nat. Rev. Rheumatol. 7, 205–215 (2011). Tratamiento Anti TNF Van Vollenhoven, R. F. Nat. Rev. Rheumatol. 7, 205–215 (2011).

INMUNOGENICIDAD

Inmunogenética del LES George C. Tsokos,N Engl J Med 2011;365:2110-21.

George C. Tsokos,N Engl J Med 2011;365:2110-21.

George C. Tsokos,N Engl J Med 2011;365:2110-21.

Rahman. N Engl J Med 2008;358:929-39.

Activación del inflamosoma Abbas A. Inmunología Celular y molecular 2012

Annu. Rev. Immunol. 2011; 29:707-735

Aumento de actividad de NRLP3 Gota CAPS FMF SINDROME PAPA Alzheimer DM2 Asbestosis Ateroesclerosis Silicosis Seudo gota Cell 140, 821–832, March 19, 2010

SENESCENCIA Y AUTOINMUNIDAD

RELOJES BIOLOGICOS Y A.R.

GRACIAS