Analgesia y Riesgo Cardiovascular Dr. Enrique Benjamín Jacobs S. ANESTESIÓLOGO GUATEMALA

"La felicidad es solamente la ausencia del dolor." Arthur Schopenhauer

ANTECEDENTES

ANALGÉSICOS, grupo farmacológico más consumido en el mundo,1 DOLOR, principal síntoma en dolencias relacionadas al ser humano, Quinto signo vital. ANALGÉSICOS, grupo farmacológico más consumido en el mundo,1 Los PROBLEMAS CARDIOVASCULARES van en aumento, 1- Uno de cada 5 adultos consume analgésico diariamente en USA. 1-Kaufman DW, Kelly JP, Anderson TE, Rosenberg L, Mitchell AA. A comprehensive population-based survey of medication use in the United States: the adult population. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2000;9:S60.

La HIPERTENSIÓN ARTERIAL, junto con la La HIPERTENSIÓN ARTERIAL, junto con la Diabetes Mellitus son las situaciones clínicas que producen mayor Comorbilidad, Los analgésicos ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS -AINEs son los más utilizados en enfermedades crónicas relacionadas con el sistema Osteoarticular, y los OPIÁCEOS en menor grado.

Prevalencia combinada OA + HTA es de: 24.3 en H. y 26.9 en M. Prevalencia de Osteoartritis en la población de EE UU 12 % y > 65 años es de 44.2 % en H y 48.9 % en M, HTA es de 55 % (> 65 a.), Prevalencia combinada OA + HTA es de: 24.3 en H. y 26.9 en M. El daño tisular produce inflamación y esta se expresa con dolor. Principal objetivo: controlar el dolor 1- Principal objetivo aliviar el dolor, además de minimizar la incapacidad y educar a los pacientes y familiares. Singh G, Miller JD, Lee FH, Pettit D, Russell NW. Prevalence of cardiovascular disease risk factors among US adult with osteoarthritis and rheumatoid arthritis from: National Health and Nutrition Examination Survey III (NHANES III). Am J Manag Care 2002:8(Suppl):S383-91

FISIOLOGÍA DE LAS PROSTAGLANDINAS

Vía del Ácido Araquidónico CICLOOXIGENASA (COX) Prostaglandinas TXA2 PGE2 PGI2

CICLOOXIGENASA - COX Prostaglandinsintetasa, Enzima microsomal que cataliza inserción de O2 en Ácido Araquidónico, COX-1, Enzima constitutiva, todo el cuerpo, COX-2, Enzima inducida en procesos inflamatorios, por citokinas, factores de crecimiento y séricos. 1- COX-1 excepto en el eritrocito. 2- COX-2 Constitutiva en cerebro. Crofford L. Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs. En: Klippel J, Stone J, Crofford L, White P. Primer on the Rheumatic Diseases, 13er. Edition, USA, Arthritis Foundation 2008:634-643.

COX-1 / COX-2 COX-1: Responsable integridad mucosa gástrica y duodenal, agregación plaquetaria, COX-2: Se encuentra en células endoteliales, modula flujo sanguíneo y el balance hidroelectrolítico renal. Genera inflamación y dolor. 1- COX-1 excepto en el eritrocito. 2- COX-2 Constitutiva en cerebro. Crofford L. Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs. En: Klippel J, Stone J, Crofford L, White P. Primer on the Rheumatic Diseases, 13er. Edition, USA, Arthritis Foundation 2008:634-643.

(Membranas Plaquetarias) TROMBOXANO B2 (TXA2) ÁCIDO ARAQUIDÓNICO. Tromboxano Sintetasa (Membranas Plaquetarias) Tromboxano (TXA2) (EICOSANOIDES) Vasoconstrictor Potente agregante plaquetario Proliferación músculo liso.

Enzima Prostaglandina Sintetasa (CYP8) PROSTACICLINA (PGI2) OMEGA 6, ÁC. ARAQUIDÓNICO. Protaglandina  H2 (PGH2) (células endoteliales y  mastocitos) Enzima Prostaglandina Sintetasa (CYP8) PROSTACICLINA  (o PGI2) (EICOSANOIDES) Vasodilatador eficaz Inhibe agregación plaquetaria, y la Proliferación vascular.

MECANISMO DE ACCIÓN AINEs

Vía del Ácido Araquidónico ALIVIO INFLAMACIÓN Y DOLOR CICLOOXIGENASA (COX) AINEs Prostaglandinas TXA2 PGE2 PGI2 ALIVIO INFLAMACIÓN Y DOLOR

A I N E s Mayoría de AINEs bloquean Isoenzimas, Existen selectivos COX-2 (Coxibs), Bloqueo de la COX predomina Lipooxigenasa, produciendo Leucotrienos con aumento de permeabilidad vascular, Dism. Prod. Prostaglandina E2 (PGE2), principal mediador inflamatorio. Crofford L. Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs. En: Klippel J, Stone J, Crofford L, White P. Primer on the Rheumatic Diseases, 13er. Edition, USA, Arthritis Foundation 2008:634-643.

PROSTACICLINA Su disminución causa: Bloqueo acción de la Renina Mayor síntesis de Vasopresina, y Endotelina 1 (Efecto vasoconstrictor) Bloqueo COX-1 predominio del Tromboxano, con agregación plaquetaria y riesgo de trombogénesis. Crofford L. Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs. En: Klippel J, Stone J, Crofford L, White P. Primer on the Rheumatic Diseases, 13er. Edition, USA, Arthritis Foundation 2008:634-643.

INHIBICIÓN COX-2 Menores efectos gastrointestinales, Vasoconstricción, Retención hidrosalina: Dism. Flujo Plasmático Renal Reducción Filtrado Glomerular Renal Aumento reabsorción Na+ túbulo prox. Reab. Na+ y Cl- en el Asa de Henle Crofford L. Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs. En: Klippel J, Stone J, Crofford L, White P. Primer on the Rheumatic Diseases, 13er. Edition, USA, Arthritis Foundation 2008:634-643.

EFECTOS GÁSTRICOS

USO CRÓNICO DE AINEs 30 – 60 % Disconfort abdominal, Dispepsia, 25 % Úlceras pépticas, Historia enfermedad ulcerosa, Edad > 65 a. Terapia esteroidea, anticoagulantes orales, combinación de AINEs, AR o Enf. Grave. Uso concomitante de gastroprotector. Hernández Díaz S, García Rodríguez LA. Association between nonsteroidal antiinflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation. Arch Intern Med 2000;160:2093-9.

Efectos Cardiovasculares En Pacientes Sanos

Estudio Dr. Fosbol et al: Estudio: 1 millón de daneses, 1997-2005, análisis de expedientes, edad promedio 39 años. Confirma que el riesgo CV aumenta con el uso de AINEs en situaciones menores en individuos sanos. Michael E. Farkouh, M.D., Elliott Antman, M.D., and Emil L. Fosbol, M.B., Ph.D., Circulation: Cardiovascular Quality and Outcome, New York, Boston and Denmark. Junio 8, 2010

Nurses Health Study I y II : Nurses Health Study I, Cohorte, 61,630 mujeres sanas, 44 a 69 años, seguimiento 8 años, riesgo de uso de AINEs, AAS y Paracetamol correlacionaba con frecuencia de uso y efectos CV.2 Forman et. al. Nurses Health Study II, mayor riesgo de HTA entre paracetamol y AINEs pero no con AAS en comparación con controles que no tomaban analgésicos.2 2-Forman JP, Stampfer MJ, Curhan GC. Non-narcotic analgesic dose and risk of incident hypertension in US women.Hypertension. 2005;46:500-7.

Physicians Health Study : Estudio cohorte, 8,229, varones, 5.8 años, no se pudo comprobar el aumento de riesgo de HTA, con AINEs, Aspirina y Paracetamol, Estudio SUN (Seguimiento de la Universidad de Navarra) Estudio cohorte, 9,986 ind. media 36 años, sin mayores comorbilidades: Mayor riesgo de incidencia de HTA consumían AAS (1.45 veces) y otros analgésicos (1.69 veces) (2 o + x semana).2. 2-Forman JP, Stampfer MJ, Curhan GC. Non-narcotic analgesic dose and risk of incident 2-Beunza JJ, Martínez-González MA, Bes-Rastrollo M, Núñez-Córdoba JM, Toledo E, Alonso A. Aspirina, analgésicos y riesgo de hipertensión arterial en la Cohorte SUN. Rev Esp Cardiol. 2010;63:286-93.

Efectos Cardiovasculares En Pacientes de Riesgo

ESTUDIO CLASS: Seguridad Renal: Celecoxib fue significativamente menor en efectos adversos renales, aumento de nivel de creatinina y de presión arterial que AINEs. Metaanálisis: 50 estudios, 13 ,000 sujetos, efectos adversos renales fue superior con Celecoxib que AINEs. (Whelton A. et al. Am J Therp. 2000). The CLASS Study: a randomized controlled trial. JAMA 2000;284:1247-55 CELECOXIB LONG-TERM SAFETY STUDY.

ESTUDIO CLASS: Seguridad Cardiovascular: Rofecoxib frente a Celecoxib, hipertensos, > 65 a., con artrosis, Celecoxib menos edema y menos aumento de PA que Rofecoxib.1 Rofecoxib incidencia de efectos adversos similar a naproxeno e ibuprofeno. Celecoxib frente a AINE, episodios ACV – IM fueron similares en los dos grupos.2 1- Whelton et al. Renal safety and tolerability of celecoxib, a novel cyclooxygenase-2-inhibitor. Am J Therap 2000;7:159-75 2- The CLASS Study: a randomized controlled trial. JAMA 2000;284:1247-55

ESTUDIO VIGOR: Estudio randomizado, controlado. Incidencia de IM fue más baja en quienes tomaban Naproxeno, que con Rofecoxib.1 (Estudio inicial no contempló este efecto) 1- Bombardier et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engla J Med 2000; 343:1520-8

ESTUDIO APPROVe: Rofecoxib (retirado del mercado Feb-2005) luego estudio APPROVe, estudio randomizado, placebo-control, dirigido a prevención de adenoma colorrectal. Se reportó RR de eventos trombóticos de Rofecoxib vrs Placebo (RR 1.92, CI 95 % 1.19-3.11) (Bresalier et al. N Engl J Med 2005)

AINEs + IECA y Calcioantagonistas: DISMINUCIÓN EFECTOS: Meta-análisis. (naproxeno, indometacina, e ibuprofeno) Incremento de la PA media de 5.5 mmHg, pacientes tratados con βB o SRAA. AINEs + IECA y Calcioantagonistas: Con enalapril PA aumento a las 2 sem. Con felodipino no alteraciones significat. 2 semanas placebo PA retornó a anterior. 1- Efectos se cree se deban a la reabsorción salina. Aunque no está del todo bien probado. Jonhson et al. Do nonsteroidal anti-inflamatory drugs affect blood pressure? A meta-analysis. Ann Inter n Med. 1994; 121:289-300

Solomon et at: Solomon et. al. observaron mayores tasas de HTA con inhibidores selectivos COX-2 especialmente con enfermedad subyacente (IRC, Hepatopatía e IC). Metaanálisis (EC aleatorizados) han encontrado correlación significativa entre ingesta de AINEs e HTA (Indometacina, Sulindaco, Naproxeno, Piroxicam o Ibuprofeno) pero no con AAS. Solomon DH, Schneeweiss S, Levin R, Avorn J. Relationship between COX-2 specific inhibitors and hypertension. Hypertension. 2004;44:140-5.

META-ANÁLISIS: Metaanálisis 2006, 138 est. Randomizados, riesgo de aterotrombosis: (9 est. + 1 año), COX-2 vrs. Placebo. Evidenció aumento de riesgo relativo eventos CV. (RR 1.42 95 %), IM (RR 1.86 95 %), No para ACV (RR 1.02 95 %), ni muerte por causa CV (RR 1.49 95 %), 2/3 eventos en 9 estudios de largo plazo. Mayor riesgo eventos CV Ibuprofeno 800 mgs TID, Diclofenaco 75 mgs/día. Keamey P, Balgent C, Godwin J, Halls H, Emberson J, Patrono C. Do selective cyclo-oxigenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ 2006:332:1302-08

OTRAS REVISIONES: Revisión 2007 evidenció que agregar AAS disminuye riesgo CV de rofecoxib, celecoxib, indometacina y meloxicam, pero no con ibuprofeno, este bloquea unión AAS- COX-1 de plaquetas, eliminando efecto protector. Se recomienda administrar antes AAS o separados Estudios observacionales y meta-análisis son un poco contradictorios en sus resultados, Keamey P, Balgent C, Godwin J, Halls H, Emberson J, Patrono C. Do selective cyclo-oxigenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ 2006:332:1302-08

OTROS EFECTOS:

EFECTO CIRCADIANO: Estudios indican que efecto presor de analgésicos puede ser dependiente del momento del día en que se toman, Hermida et. al. Encontraron descenso de la PA si se administraban dosis bajas de AAS en las noches.

FORMAS GALÉNICAS Na+: Ingesta de sodio < 5 grs/día Analgésicos disponibles, 2.5 a 20 mgs de Na+. Analgésicos efervescentes con sales sódicas, bicarbonato, carbonato o citrato sódico, aportan gran cantidad de Na+, puede oscilar contenido entre 376 y 567 mgs de Na+, si toman 1 gramo de Paracetamol c/12 o 8 hrs. Tenemos un suplemento de 750 a 1,700 mgs de Na+, y 2,000 si se toma 4 veces al día, equivale a 2 a 5.75 gr. de sal / día. lo cual podría afectar a los susceptibles a la retención de sal. 1 tableta de Paracetamol efervescente = 500 mgs de sodio McEntee JE. Information about sodium in medicines is available. BMJ. 2008;337:a 599.

Fallecimientos e ingresos hospitalarios relacionados con los AINE MORTALIDAD: Fallecimientos e ingresos hospitalarios relacionados con los AINE Evento RU USA Canadá Prescripción anual AINE 25 millones 70 millones 10 millones Ingresos relacionados con AINE 12.000 100.000 3.900 Fallecimientos relacionados con AINE 2.600 16.500 365

ADICCIÓN: La Agencia Regulatoria de Medicinas y Cuidados de Salud del Reino Unido (MHRA),  ha sacado la advertencia que la codeína y dehidrocodeína produce adicción luego de tres días de tomarla. Reino Unido se venden aproximadamente 27 millones de paquetes de analgésicos que contienen codeína cada año. Adición a Paracetamol e Ibuprofeno.

QUIRALIDAD MOLÉCULA QUIRAL: tiene los mismos grupos químicos pero en diferente orientación espacial. QUIRALIDAD: es la propiedad que tiene un objeto de no poder superponerse con su imagen especular , o sea, con su imagen en un espejo: estereoisómeros enantiómeros.

Levo Dextro (-) (+) DEXKETOPROFENO-TROMETAMOL: R S Dexketoprofeno Enantiómero puro de la mezcla racémica de Ketoprofeno Dexketoprofeno S- ketoprofeno R S Levoketoprofeno R- ketoprofeno

EFECTOS ADVERSOS: Eguidazu I, et al. A Multicenter, Randomized, Double-Blind Study to Compare the Efficacy and Tolerability of Dexketoprofen Trometamol versus Diclofenac in the Symptomatic Treatment of Knee Osteoarthritis. Clin Drug Invest. 2000;19(4) © 2000

HEMORRAGIA ASOCIADA A AINEs: Laporte, J. et. al. Hemorragia digestiva alta asociada a la utilización de AINE, Fármacos nuevos comparados con los clásicos. Drugs safety, 2004, 27 (6). 411-420

SEGURIDAD CARDIOVASCULAR: La mayor selectividad COX-2 produce un mayor riesgo de eventos cardiovasculares al favorecer la producción de Tromboxano A2  Efecto protrombótico Dexketoprofeno inhibe en forma no selectiva a la ciclooxigenasa, por tanto mantiene el balance Prostaciclina/ Tromboxano A2, reduciendo el riesgo de eventos cardiovasculares asociados

CONCLUSIONES: Los Coxibs han demostrado eficacia analgésica y antiinflamatoria similar a los AINEs. Aunque los Coxibs se han asociado a menor incidencia de complicaciones GI, no hay estudios concluyentes en subgrupos de riesgo. Mientras no se disponga de mejores evidencias, se recomienda AINEs + Gastroprotector. M. Oms Arias y R. M. Morral Parente. ¿Están indicados los COX-2 en pacientes de riesgo?. Aten Primaria 2002, 15 de Marzo. 29 (4):230-232

CONCLUSIONES: El bloqueo de la COX disminuye la eficacia de los fármacos antihipertensivos, principalmente los que bloquean el sistema renina-angiotensina- aldosterona. AINEs y COX-2 selectivos incremental la presión arterial media, en pacientes sanos y mayormente en pacientes con riesgo CV. Drogas menos afectadas BC Ca y Diuréticos Roldán Suárez et al. Inhibidores de la COX-2 en la hipertension arterial. Hipertensió n 2004;21(1):30-7

MUCHAS GRACIAS