SÍNDROME DEL CÁNCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIO Dr. Eduardo Martínez de Dueñas Unidad de Consejo Genético en Cáncer Hospital Provincial de Castellón Murcia, 17 de noviembre de 2006

Factores de riesgo para el cáncer de mama Edad avanzada Menarquia precoz Menopausia tardía Nuliparidad Edad 1er embarazo Uso de estrógenos Fact. dietéticos Anteced. familiares

Antecedentes familiares 5 10 15 20 25 30 40 50 60 70 80 Edad (años) Probabilidad (%) Lancet 2001; 358:1389-99 2 familiares  21,1 % (1:5) 1 familiar  13,3 % (1:8) No familiares  7,8 % (1:13)

Mantener integridad del genoma BRCA1 y BRCA2 BRCA1 BRCA2 Año clonación 1994 1995 Cromosoma 17q21 13q12 Exones / ADN 24 exones / 5.6 kb 27 exones / 10.2 kb Nº aminoácidos 1.863 aa 3.418 aa Nº mutaciones > 1.230 (500) > 1.380 (300) Patrón herencia Autos. Dominante Función biológica Mantener integridad del genoma Breast Information Core: http://research.nhgri.nih.gov/bic

Incremento del riesgo de cáncer (RR)

¿Qué proporción del cáncer de mama y de ovario es hereditaria? 15-20% 5-10% 5-10% Esporádico Familiar Hereditario

¿Cuándo debemos sospechar un Síndrome de Cáncer de Mama y Ovario Hereditario? Historia familiar de cáncer de mama (múltiples miembros de varias generaciones) Diagnóstico a edad temprana Afectación bilateral o multifocal Asociación a otros tumores: cáncer de ovario Cáncer de mama en varones Evidencia de transmisión autosómica dominante

Genes de susceptibilidad al Cáncer de Mama Hereditario BRCA1 20% BRCA2 20% TP53 <1% PTEN <1% Otros 55%: Penetrancia variable STK11 ATM CHEK 2 5%? Wooster R. N Engl J Med 2003;348:2339-47

Genes de susceptibilidad al Cáncer de Ovario BRCA1 (~ 70%) Hereditario (5%-10%) Otros genes (~8%) HNPCC (~2%) BRCA2 (~20%)

Riesgo de cáncer asociado a BRCA1 Cáncer de mama: 50%-85% Segundo cáncer de mama primario: 40%-60% Cáncer de ovario: 15%-45% Posible aumento de riesgo de otros cánceres: cérvix/cuerpo uterino, páncreas, próstata

Riesgo de cáncer asociado a BRCA2 Cáncer de mama en el varón (6%) Cáncer de mama (50%-85%) Cáncer de ovario (10%-20%) Riesgo aumentado de otros cánceres: próstata, páncreas, …

Riesgo de cáncer de mama en portadoras de mutación en BRCA Portadoras BRCA1+ (BCLC) Riesgo de cáncer de mama (%) Población general Edad Easton DF et al. Am J Hum Genet 56:265, 1995

Criterios de selección para el test genético “… la consideración de estudiar la mutación del gen BRCA debería limitarse a los individuos cuya probabilidad de ser portadores de la mutación sobrepase el 10%.” The American Society of Clinical Oncology has suggested that consideration of BRCA gene mutation testing should be limited to individuals whose probability of carrying a mutation exceeds 10%. To select these patients we ..

Criterios de selección para el test genético Las pruebas genéticas de BRCA son: Costosas: Population Prevalencia Mutación (%) Coste para detectar una mutación ($) Población de EE.UU. 0.14 1.469.080 Cáncer de mama, no seleccionada 2.6 79.104 Cáncer de mama, 21-44 años 7.2 28.565 Familias muy Alto Riesgo (>4 FDR, Ca mama/ovario) >85 < 2.420 CARE selection criteria 25.6 8,034 Careful patient selection is required prior testing because BRCA gene mutation testing is , AMONG OTHER REASONS, costly. The cost of detecting a BRCA1 or BRCA2 gene mutation depends on the mutation prevalence and the cost of the genetic testing prodcedure by itself. Assuming thah this cost is approximately 2.000 dollar, if we decided to test all women in the Unitet States, the cost of ech found mutation will be approximately One and a half MILLION dollars. This cost will be lower as higher the mutation prevalence is. Lawarance’ group defined selection criteria associated with a mutation prevalence of 25.6 % and the expected cost of each found mutation is approximately 8.000 dollars. Cost that they consider affordable. Lawrance W, et al. Cancer Epidemiology Biomarkers Prevention 2001; 10:475-81

Criterios de selección para el test genético Las pruebas genéticas de BRCA son: Costosas A veces NO Informativas Aspectos éticos y legales Puede conllevar riesgos asociados Gene testing is also sometimes uninformative, it can be associated with ethical and legal issues, and also it could have associated risks: i.e. (that is to say) insurance or employment discrimination, psychological distress.

Estimación de la probabilidad de portador de BRCA1/2: BRCAPRO Modelo estadístico Bayesiano, informatizado, que calcula la probabilidad de ser portador de mutación en BRCA1 y BRCA2 basado en: Historia de cáncer de mama y ovario, y edades al dx en el probando y en familiares de 1er y 2º grado Edad actual / edad al fallecimiento de familiares no afectos Derivado de estimaciones publicadas de la prevalencia y penetrancia de BRCA1 y BRCA2 Constantemente actualizado. Validado como herramienta precisa para consejo genético. Acceso libre disponible en la red: www3.utsouthwestern.edu/cancergene/

BRCAPRO

Criterios de Alto Riesgo para CMOH Familias con un único caso de cáncer de mama Cáncer de mama primario bilateral antes de los 40 años, o Cáncer de mama diagnosticado antes de los 30 años, o Un cáncer de mama y un cáncer de ovario en la misma paciente Familias con dos casos en familiares de primer grado Dos cánceres de mama, uno de ellos diagnosticado antes de los 50 años, o bilateral Dos o más casos de cáncer de ovario, o Un cáncer de mama y un cáncer de ovario en dos familiares, o Un cáncer de mama en una mujer y un cáncer de mama en un varón Familias con tres o más casos afectados por cáncer de mama, al menos dos en familiares de primer grado Programa de Cáncer Hereditario de la Comunidad Valenciana, 2005

Criterios de selección del test genético BRCA1/2 UCG del ICO: N= 204 32/96 (33.3%) 55/204 (27%) 16/64 (25%) Tasa de detección (%) 7/44 (16%) In our genetic counseling Unit we have established three criteria. Criterion A represents the presence of an important familial history of breast and/or ovarian cancer with three or more affected relatives. Criterion C represents the absence of familial history but an important personal history (breast and ovarian cancer in the same patient; breast cancer diagnosed under 30 years of age or bilateral breast cancer diagnosed under the age of 40. Criterion B represent a non important family history but with some special clinical features.

Conducta clínica de las portadoras de una mutación en BRCA 1) Dieta y estilo de vida 2) Detección precoz 3) Quimioprevención 4) Cirugía profiláctica

Dieta y estilo de vida Evitar la obesidad (IMC<25)  Reducir la ingesta calórica total Evitar sedentarismo  Aumentar la actividad física Reducir el consumo de alcohol

Recomendaciones y Opciones para las pacientes de Alto Riesgo Seguimiento clínico Diagnóstico precoz Quimioprofilaxis Cirugía profiláctica Prevención

Vigilancia del Cáncer de Mama en portadoras de mutaciones de BRCA Auto-exploración mamaria mensual (desde los 18 años) Exploración clínica mamaria cada 6 meses (desde los 30 años) Mamografía/ ecografía anual (desde los 30 años) Modified from: Cancer Genetics Studies Consortium Consensus Statement Burke W et al. JAMA 277:997, 1997

Autoexploración Mamaria Estudios en población general no han demostrado que sea una medida eficaz para disminuir la mortalidad por CM. Con frecuencia en portadoras de mutación en BRCA, el diagnóstico se ha realizado por autoexploración. Parece prudente recomendarles y educarles para realizarse la BSE. Auto-Exploración Mamaria Mensual

Exploración Clínica … cada 6 meses Escasos datos sobre su eficacia Sensibilidad baja (6.7%-25%) Puede mejorar la sensibilidad del screeening en mujeres de alto riesgo. En 3 estudios de mujeres en programas de screening especiales, 8-45% de los CM identificados eran palpables y Mx ocultos. … cada 6 meses Kriege et al, 2004; Kuhl et al, 2003; Warner et al, 2004

Mamografía No disponemos de ensayos randomizados de screening en mujeres con mutación BRCA Sensibilidad baja: 36-55% Los tumores asociados a BRCA pueden ser difíciles de detectar por Mamografía: Edad joven  alta densidad mamaria (40-50% < 50 años) Baja sospecha radiológica: crecimiento expansivo

Ecografía mamaria No hay ensayos randomizados de screening en mujeres portadoras de mutación de BRCA. No irradiación, fácil disponibilidad, bajo coste, útil con mamas densas, … Evaluada como complemento a la mamografía, cada 6 meses Sensibilidad ligeramente superior a la Mx: 33-47%  Opción atractiva como modalidad de screening de intervalo entre Mx anuales

Vigilancia del Cáncer de Mama en portadoras de mutaciones de BRCA Auto-exploración mamaria mensual (desde los 18 años) Exploración clínica mamaria cada 6 meses (desde los 30 años) Mamografía / ecografía anual (desde los 30 años) INSUFICIENTE: 35% de los ca de mama detectados son N1 30-45% son Ca de intervalo Scheuer et al, J Clin Oncol 2002 Brekelmans et al, J Clin Oncol 2001

RNM mamaria No irradia, válida en mamas densas Coste elevado, claustrofobia, tiempo 60 min, implantes metálicos, menor especificidad Sensibilidad 71-100% Detección más precoz: 91% eran ≤1 cm y N- Especificidad menor: 10% falsos positivos 10-20% adicional requerirán más estudios - No hay estudios randomizados. No demostrada aún mejor supervivencia, - ¡Hacen falta datos de mortalidad! Aumento nº biopsias Kriege M, N Engl J Med 2004

Estudios prospectivos no randomizados: RNM vs Mx Lancet 2005

Utilizar modalidades con mayor resolución Opciones para mejorar los resultados de la vigilancia del cáncer de mama Utilizar modalidades con mayor resolución Aumentar la frecuencia de las exploraciones Combinar una vigilancia más frecuente y modalidades de alta resolución: Mx y RNM alternativamente cada 6 meses

Vigilancia del Cáncer de Ovario en portadores de mutaciones de BRCA Ningún método demostrado Annual o semestral, comenzando a los 25–35 años Ecografía transvaginal (Doppler color) CA-125 “No hay ningún dato que demuestre que el screening de estas mujeres de alto riesgo reduzca su mortalidad por cáncer de ovario. Sin embargo, se recomiendan [estas medidas].”* *NIH Consensus Conference, JAMA 273:491, 1995

Recomendaciones y Opciones para las pacientes de Alto Riesgo Seguimiento clínico Diagnóstico precoz Quimioprofilaxis Cirugía profiláctica Prevención

Mastectomía Profiláctica Extirpa la mayor parte pero no toda la glándula mamaria La Mastectomía Total (simple) extirpa más glándula mamaria que la mastectomía subcutanea Puede reducir el riesgo de cáncer de mama Datos recientes en mujeres con mutación en BRCA Rebbeck et al. The PROSE Study Group. J Clin Oncol 2004

Mastectomía total con reconstrucción inmediata Prótesis TRAM Dorsal ancho

Mastectomía Ahorradora de Piel con reconstrucción inmediata Técnica más reciente Permite extirpar una cantidad adecuada de glándula mamaria con mínimo sacrificio cutáneo Menos experiencia

Mastectomía Ahorradora de Piel con reconstrucción inmediata Antes de la cirugía Después … Fotos de William Wood, MD

Mastectomía Subcutánea

Mastectomía Bilateral Profiláctica FU N Tipo cirugía Casos cáncer mama R. Riesgo C. de mama Hartmann et al NEJM 1999 14 a 176 (Alto R) Mixto 90% JNCI 2001 18 89-100% Meijers-Heijboer NEJM 2001 3 a 76 MBP 63 Seguim M. Total 0 MBP 8 Seguim > 90 % Rebbeck et al JCO 2004 6,4 a 105 MBP 378 Seguim (28% MS; 46% MT) 2% MBP 49% Seguim Rebbeck et al, PROSE Study, J Clin Oncol 2004

Impacto de la Mastectomía Profiláctica en la supervivencia Años de vida ganados Edad en la cirugía (años) Schrag D et al. N Engl J Med 1997; 336:1465-71

Ooforectomía profiláctica

Ooforectomía profiláctica Reduce el riesgo de cáncer de ovario primario en un 96%; sin embargo, persiste el riesgo de carcinoma seroso peritoneal (4%). Puede reducir el riesgo de cáncer de mama en ~ 50% Extirpación de ovarios y trompas de Falopio (Salpingo-ooferectomía bilateral) La técnica laparoscópica  Mínima morbilidad quirúrgica Induce menopausia precoz yatrógena Puede ofrecerse >35 años o tras completar descendencia

Estudios que evalúan el impacto de la Ooferectomía en portadores de mutación BRCA Cáncer Ginecológico HR Cáncer de mama Kauff et al NEJM 2002 0.15 (0.02-1.31) 0.32 (0.08-1.20) Rebbeck et al 0.04 (0.01-0.16) 0.47 (0.29-0.77) Rutter et al JNCI 2003 0.29 (0.12-0.73) -- Eisen et al JCO 2005 0.44 (0.29-0.66) Domchek et al Lancet Oncol 2006 0.11 (0.03-0.47) 0.36 (0.20-0.67)

Incidencia de nuevos cánceres (BRCA1 y BRCA2 combinados; n=871; 546 RRSO + 325 no) HR=0.11 p<0.001 HR=0.53 p<0.038 Reducción Riesgo Cáncer Ginecológico: 89% Reducción de Riesgo Cáncer de mama: 47% Kauff ND et al, ASCO 2006

Ooferectomía profiláctica: Reducción de riesgo de cáncer de mama según tipo de mutación Nº casos Cáncer de mama BRCA1: HR=0.61 (IC 95% 0.30-1.22), p=0.16 BRCA2: HR=0.28 (IC 95% 0.08-0.92), p=0.036 Kauff ND et al, ASCO 2006

Inconvenientes de la Cirugía Profiláctica Infertilidad: considerar deseos reproductivos Calidad de vida Imagen corporal, autoestima Pérdida de la sensibilidad del pezón Menopausia precoz: hueso, cardiovasculares, sofocos Riesgo de cáncer residual Controversia sobre Terapia Hormonal Sustitutiva

Terapia Hormonal Sustitutiva (THS) Beneficios Reduce el riesgo de enf. cardiovasculares y la osteoporosis Alivia los síntomas menopáusicos y la atrofia urogenital Riesgos Aumenta ligeramente el riesgo de cáncer de mama en la población general En mujeres con mutación-BRCA, el riesgo añadido de cáncer de mama es desconocido

Quimioprevención del Cáncer de mama Tamoxifeno 45% reducción en la incidencia de cáncer de mama en mujeres de alto riesgo (seguimiento de 4 años) Datos no disponibles para portadores de mutación en BRCA Es crítica la participación en ensayos clínicos en marcha (TMX, Raloxifeno, IA, Selenio)

Quimioprevención del Cáncer de Ovario Anticonceptivos Orales En la población general, los ACOs reducen el riesgo de cáncer de ovario 40-50% tras 3 años de uso acumulado Datos disponibles limitados para portadores BRCA+, pero un estudio preliminar encontró un riesgo incrementado de cáncer de mama Resulta crítica la participación en ensayos clínicos en marcha CASH study. N Engl J Med 316:650, 1987 Rosenberg L et al. Am J Epidemiol 139:654, 1994 Ursin G et al. Cancer Res 57:3678, 1997

Conclusiones (I) Las pruebas genéticas pueden identificar personas con alto riesgo de cáncer de mama y ovario. Existen modelos de riesgo que permiten estimar el riesgo individual de ser portador de una mutación en BRCA. Las pruebas genéticas no son un test de screening para la población general, sino que sólo deben ofrecerse cuando se sospeche un síndrome de cáncer hereditario. A los pacientes que no son portadores de una mutación se les puede ahorrar la ansiedad y la necesidad de una vigilancia intensiva.

Conclusiones (II) Las pacientes portadoras de mutación deben realizar un seguimiento específico y más frecuente que la población general Existen medidas para reducir el riesgo de desarrollar cáncer de mama/ovario en pacientes con mutación: mastectomía y ooforectomía que deben ser valoradas de forma individualizada La quimioprevención está en estudio y su eficacia no está totalmente demostrada