EFECTOS BIOLÓGICOS DE LAS ADIPOQUINAS Sonia Arilla Luna Laura Botello Morte

ADIPOQUINAS

SÍNDROME METABÓLICO  Resistencia periférica a insulina  Intolerancia a la glucosa  Hiperinsulinemia  Diabetes tipo 2  Dislipidemia  Hipertensión arterial  Enfermedad coronaria OBESIDAD CENTRAL

Criterios propuestos por la OMS para el diagnóstico del SM.  Parámetros principales  Intolerancia a la glucosa o Diabetes tipo2  Glicemia de ayuno >110 mg/dl y/o 2hr post-carga ≥140 mg/dl  Resistencia a la insulina con tolerancia a la glucosa normal  Captación de glucosa por debajo del percentil 25 en clamp euglicémico-hiperinsulinémico  Otros parámetros  Hipertensión arterial  ≥140/90 mmHg  Triglicéridos  ≥150 mg/dl  Colesterol de HDL (C-HDL)  Hombres < 35 mg/dl  Mujeres < 39 mg/dl  Obesidad abdominal  Circunferencia abdominal (cresta ilíaca) Hombres > 102 cm ; Mujeres > 88 cm o bien Indice de Masa Corporal (IMC) >30 kg/m2  Microalbuminuria  Excreción urinaria de albúmina ≥ 20µg/min

ADIPONECTINA  Sintetizada por tejido adiposo blanco  247aminoácidos, 30kDa  Gen apM1, locus3q27  relación con diabetes! (mutaciones  hipoadiponectinemia)  Hidroxilada y glicosilada para tener actividad

OLIGOMERIZACIÓN  Forma GLOBULAR resulta de digestión con tripsina  TRÍMEROS en músculo estimulan β-oxidación  HEXÁMEROS (LMW) en hígado evitan salida de glucosa  Cantidad HMW aumentada en mujeres, y en tratamiento

ADIPONECTINA  0.01% proteínas plasmáticas  Nivel circulante en plasma 5-30  g/ml (10-30 nM) (10-30 nM)  No circulan los monómeros  Relación inversa con IMC  Mujeres tienen niveles más elevados (dimorfismo sexual)

RECEPTORES ADIPONECTINA  AdipoR1 fundamentalmente en músculo esquelético, se une mejor a la forma globular.  AdipoR2 predomina en hígado, mayor afinidad por la forma completa.

EFECTOS BIOLÓGICOS

MODELO DE ACCIÓN  ACC : Acetil-CoA Carboxilasa  AMPK : Quinasa dependiente de AMP  CTP1 : Carnitina Palmitoil Transferasa  p38MAPK: Quinasa p38 activada por mitógeno  PPAR  : Receptor  activador de Proliferación de Peroxisomas

MODELO DE ACCIÓN

MODELOS DE ACCIÓN

ADIPONECTINA Y OBESIDAD  Relación inversa entre nivel adiponectina y grasa corporal  TNF  inhibe su expresión  Situación reversible:  ↓adiponectina conforme se va haciendo obeso  ↑adiponectina y sensibilidad insulina al perder peso (↓ 21% IMC, ↑ 42% Ad)

ADIPONECTINA Y DISLIPEMIA  En músculo ↑βoxidación  Relación inversa con LDL y TG, y positiva con HDL  TNF  inhibe promotores activos  reduce expresión y secreción adiponectina

ADIPONECTINA Y ATEROSCLEROSIS  Ratones ApoE-/- + Ad  menor susceptibilidad enfermedad  Forma GLOBULAR inhibe las lesiones ateroscleróticas:  ↓ expresión de moléculas de adhesión  Bloquea la migración y activación de células de músculo liso vascular  Bloquea la expresión de receptores scavenger de LDL de macrófagos evitando formación de células espumosas

ADIPONECTINA E INSULINA  Incrementa la fosforilación del receptor de insulina  Estimula sensibilidad a insulina por ↓producción hepática de glucosa.  Hipoadiponectinemia produce resistencia a insulina  hiperinsulinemia

ADIPONECTINA Y DIABETES  Relación genética hipoadiponectinemia y diabetes tipo II  Pacientes con diabetes tipo I (insulino dependientes) presentan niveles elevados de adiponectina circulante

TRATAMIENTO  Tiazolidindionas (TZDs) ↑adiponectina y ↓TNF   mejoran sensibilidad periférica a insulina  inhiben gluconeogénesis  ↓FFA circulantes

TIAZOLIDINDIONAS

 Rimonabant es antagonista de receptores cannabinoides  TDZs ejercen su efecto a través del PPAR  :  activación promotor  maduración adipocito  ↑AdipoR1 en tejido adiposo, pero ↓ en músculo

La Leptina  ¿Qué es?  ¿Qué estimula su síntesis y secreción?  ¿Cómo actúa?  ¿En qué participa y qué consecuencias tiene su fallo?  Tratamiento

¿ Qué es?  Codificada por gen ob en sus exones 2-3  Péptido glucosilado de 167 aminoácidos(madura 146aá,16kD)  4 alfa-hélices  Pocas diferencias interespecies  La primera publicación de esta hormona se sitúa hacia 1994

¿Qué estimula su síntesis y secreción?  Se secreta por el tejido adiposo blanco(TAB)→ Informa del tamaño del tejido adiposo  Más leptina en tejido subcutáneo que visceral  En menor medida por:  Tejido adiposo marrón  La placenta  El hipotálamo  La hipófisis  Músculo esquelético  Mucosa gástrica  Epiltelio mamario  Células estelares del hígado  ↑depósito graso ↑leptina plasmática ↑TG en adipocito

¿Qué estimula su síntesis y secreción?  Secrección pursátil ↑tras ingestas, en ayunas ↓ ↓ para generar respuestas de recuperación (Cambios más pronunciados en mujeres que en hombres)  Se regula su síntesis por:  Estimulan:  Glucocorticoides(exceso- inhiben)  Insulina  Infecciones (citoquinas como TNF e IL-1)  Hipoxia (la placentaria)  Alimentación, CCK, Gastrina (plasmática)  Inhiben:  AMPc  GH  Catecolaminas  Frío y ejercicio exhaustivo  Viaja ligada a albúmina o libre

¿ Cómo actúa?  Reconoce células que expresan el receptor para ella Expresado en un amplio número de tejidos Expresado en un amplio número de tejidos  Existen al menos 6 isoformas del mismo  Posee 3 dominios  Lo codifica el Gen db que consta de 18 exones  Las formas cortas (pierden a partir de punto de divergencia,aá 29)se encuentran en diferentes tejidos y se relacionan con el transporte de la leptina  Las formas largas predominan en el hipotálamo(sobre todo en núcleo arcuado y paraventricular y actúan a nivel del SNC.

¿ Cómo actúa?  Con la llegada de la leptina y la unión al receptor lo dimeriza activándolo para que transmita la señal.  Transducción de señal  Sistema JAK/STAT  Sistema Ras-MAPK  K ATP (no transcripción)  K ATP dependiente de Ca 2+

¿ En qué participa y qué consecuencias tiene su fallo? Funciones que lleva a cabo: Funciones que lleva a cabo:  Regulación de la ingesta y del gasto energético :  Control neuronal  Metabolismo glucosa  Lipólisis y termogénesis  Angiogénesis, fibrogénesis y control de tensión arterial  Inmunidad e inflamación  Reproducción y desarrollo gonadal

Regulación de la ingesta y del gasto energético  Regulación lenta, controlando la estabilidad de los depósitos grasos. Participa en el control a medio/largo plazo del balance energético. Participa en el control a medio/largo plazo del balance energético.  Su activación inhibe la ingesta (perdida del apetito) y activa el gasto energético (pérdida de grasa)  La leptina pasa al SNC atravesando la barrera hematoencefálica a través de un sistema transportador mediado por Ob-Re (soluble).que le permite llegar al líquido cefalorraquídeo.  El órgano blanco involucrado en esta función es el hipotálamo.  Tiene varios núcleos involucrados en el control de la alimentación y la homeostasis de la energía: arcuato (ARC), paraventricular (PVN), lateral (PFA/LHA), ventromedial (VMN) y dorsomedial (DMN).

Regulación de la ingesta y del gasto energético  Vías aferentes:  estímulos neurosensoriales  estímulos metabólicos  estímulos hormonales periféricos como los niveles de leptina, insulina y otros  Vías eferentes  nervios vagales y simpáticos  ejes psiconeuroendocrinos  Comprende dos poblaciones de neuronas blanco de la leptina(de primer orden):  Inhibe la población orexigénica (inductora del apetito).  Activa la población anorexigénica (inductora de saciedad)

Neuronas de primer orden LHA/PFA PVN ARC LEPTINA + - NPY/AGRP POMC/CART

Regulación de la ingesta y del gasto energético  Estos neuropéptidos actúan o dejan de hacerlo sobre otras neuronas en los centros LHA y PVN  Los encargados de continuar la respuesta son:  TRH(horm liberadora trofina)  CRH(Horm liberadora corticotrofina)  MCH(horm concent de melanina  Orexina

Tejido adiposo Baja expresión Leptinasalta expresión Leptinas Hipotálamo (Núcleo arqueado) POMC/CART NPY/AGRP Expresión Neuropéptidos Ingesta GASTO ENERGETICO El resultado es:

Acción en el metabolismo de los lípidos  Los Acil Co-A saturados se acumularan en ausencia de SCD –1 e inhibirán la ACC(acetil Co-A carbolixasa). La inhibición de ACC llevará a un concomitante descenso en malonil Co-A que llevará a la activación de CPT-1(carnitil- palnitoil transferasa-1) que dirigirá a los AG a la mitocondria donde se oxidarán.Además, el descenso en malonil -CoA decrecerá la biosíntesis de AG. inhibirán la ACC(acetil Co-A carbolixasa). La inhibición de ACC llevará a un concomitante descenso en malonil Co-A que llevará a la activación de CPT-1(carnitil- palnitoil transferasa-1) que dirigirá a los AG a la mitocondria donde se oxidarán.Además, el descenso en malonil -CoA decrecerá la biosíntesis de AG.  Estimula la lipólisis en el adipocito (leptina inhibe la SCD-1)y la liberación de AG a tejidos periféricos, músculos e hígado donde se oxidarán.  Estimula la termogénesis en TA al inducir la expresión de la proteína desacopladora mitocondrial UCP-1.  Provoca modificación del reparto lipídico en el tejido muscular

Acción en metabolismo glucídico  Aumenta la captación de glucosa por los tejidos.  Inhibe la secreción de insulina por las células b-pancreáticas. Mecanismo de RETROCONTROL  Los niveles de insulina plasmática y la resistencia insulínica se asocian con concentraciones elevadas de leptina  La administración de leptina exógena normaliza la hiperglucemia y la hiperinsulinemia observada en los modelos animales de obesidad genética.

Otras:  Actuación en angiogénesis  Sobre células endoteliales estimula la proliferación y diferenciación de las células hematopoyéticas y la angiogénesis.  Eleva la presión arterial a pesar de la pérdida de peso y del aumento de la sensibilidad a la insulina. Por ello déficit de leptina provoca hipotensión.  Exceso de leptina por obesidad importante en la génesis de hipertensión en los obesos  Actuación sistema inmune  Estimula la actividad fagocítica de los macrófagos, la proliferación de monocitos y linfocitos T CD4+(hematopoyesis y linfopoyesis), así como la liberación de algunas citoquinas inflamatorias  Actuación en aparato reproductor  Informa de la cantidad de masa grasa para el inicio de la pubertad femenina  Estimulación de la función gonadal para la reproducción.  Exceso de leptina inhibe la función gonadal (disminuye la producción de testosterona en el testículo y de estrógenos en el ovario).  Factor de crecimiento o señal del estado nutritivo y energético entre la madre y el feto, asegurando un adecuado aporte nutritivo al feto. No sólo da disfunción ausencia de tejido adiposo.Con obesidad también hay disfunción  Otras acciones  Efectos sobre otros órganos endocrinos

Leptina y su disfunción Las leptinas tienen important papel en el control de muchas rutas Personas presentan enfermedad por factores sociales, culturales y genéticos. El problema en la implicancia genética, más bien reside en un estado de resistencia a la leptina más que un déficit de la misma Esta resistencia puede incluir: defectos en la leptina defectos en el transporte alteraciones a nivel del receptor o postreceptor una señal hipotalámica reducida (up regulation de los inhibidores de leptina)

TRATAMIENTO  La patología de la leptina se centra en la obesidad porque centra en la obesidad porque es donde tiene incidencia directa. es donde tiene incidencia directa.  Los individuos obesos presentan alto nivel de leptina pero desarrollan resistencia a su acción.Esto hace que no ejerza su acción y que la leptina per se no sea útil en el tratamiento contra la obesidad (sólo en obesidad por deficiencia de la hormona que son casos muy escasos) presentan alto nivel de leptina pero desarrollan resistencia a su acción.Esto hace que no ejerza su acción y que la leptina per se no sea útil en el tratamiento contra la obesidad (sólo en obesidad por deficiencia de la hormona que son casos muy escasos)  Sólo se puede dar inyectada.  Alternativa sería la terapia génica, la incorporación de leptina de segunda generación, inyección intramuscular del gen de la leptina o la expresión del gen por de infección con adenovirus o virus adeno-asociados

CONCLUSIONES  Adiponectina y leptina son piezas clave en la homeostasis glucídica y lipídica así como en otros muchos procesos metabólicos  Un error en algún punto de su mecanismo de acción contribuye al síndrome metabólico  Administración de leptina y adiponectina exógenas o tratamiento con TZDs pueden revertir estos errores