Teoria del cerebro: plasticidad neuronal programada Luis Barbeito Institut Pasteur Montevideo barbeito@pasteur.edu.uy

Theory of Mind* (Teoría de la mente) vs Brain theory (Teoría del cerebro) Capacidad de atrinuir un estado mental a la fisiología del cerebro. La mente no puee ser “observable”, por tanto es teoría. Premack, D. G.; Woodruff, G. (1978)., Baron-Cohen, S. (1991).

Plasticidad programada Construcción del cerebro Hormonas sexuales Neurogénesis del adulto Efecto del ejercicio físico Regulación epigenética Células gliales

Plasticidad sináptica

La construcción de cerebro

Darwinismo neuronal y sináptico G. Edelman, 1990

El “capital neuronal” y el desarrollo de conexiones neuronales Nacimiento 7 años 15 años

Mielinización de axones

Efecto del medio ambiente Deficit nutricional de hierro Epigenética del maternaje Epigenética de la “pobreza”

Los daños son irreversibles !! Hierro y cerebro El hierro es esencial para el desarrollo del cerebro: Por sus acciones en la respiración y bioenergética celular. Por su función como co-factor en la síntesis de neurotransmisores. Por su acción en la síntesis de mielina. Los daños son irreversibles !!

Iron Deficiency in Infancy and Neurocognitive Functioning at 19 Years: Evidence of Long-Term Deficits in Executive Function and Recognition Memory Betsy Lozoff, M.D. et al Nutr Neurosci. 2010 April ; 13(2): 54–70. RESULTADOS: Aquellos jóvenes que sufrieron deficiencia de hierro en la infancia, mostraron defectos en funciones cognitivas y ejecutivas motoras que involucran el hipocampo y los ganglios basales.

NE, 5-HT & Dopamine

Nature Reviews Neuroscience 11, 651-659 (2010) | El desarrollo del sistema nervioso humano ocurre en un contexto social y económico. Por lo tanto, el status socioeconómico en la infancia influencia el desarrollo cerebral. Los sistemas más afectados son los subyacentes al lenguaje y funciones ejecutivas.

El “ecosistema” del desarrollo perinatal Alcoholismo u drogas durante el embarazo Nutrición Apoyo parental (maternaje) Exposición a agentes infecciosos y toxinas Estrés (status socioeconómico)

El “ecosistema” del desarrollo perinatal-2 Alcoholismo u drogas durante el embarazo Nutrición (ejemplo del hierro) Apoyo parental (maternaje) Exposición a agentes infecciosos y toxinas Estrés (status socioeconómico)

Neuroscience and social deprivation Poverty passes from generation to generation is now becoming clearer. The answer lies in the effect of stress on two particular parts of the brain Abril, 2009

Pobreza en infancia y capacidad de memoria en la edad adulta

________________________________________________________ Death Rates in 1986 among Persons 25- 64 Years Old in Selected Education and Income Groups According to Race and Sex. ________________________________________________________ Group White Black Men Women Men Women deaths per 1000 Education- yr Completed School 0-11 7.6 3.4 13.4 6.2 12 4.3 2.5 8.0 3.9 College 1-3 4.3 2.1 5.0 3.2 4 2.8 1.8 6.0 2.2 Income-$ <9,000 16.0 6.5 19.5 7.6 9,000-14,999 10.2 3.4 10.8 4.5 15,000-18,999 5.7 3.3 9.8 3.7 19,000-24,999 4.6 3.0 4.7 2.8 >25,000 2.4 1.6 3.6 2.3 ______________________________________________________________________________________ Pappas, G., Queen, S., Hadden, W., and Fisher, G. The increasing disparity in mortality between socioeconomic groups in the United States, 1960 and 1986. N. Engl. J Med. 329, 103-109, 1993.

Conclusiones 1 En el periodo de “construcción del cerebro” se sientan los “cimientos” biológicos del SNC. En este periodo hay una máxima vulnerabilidad (falta de nutrientes, tóxicos ambientales o alimentarios, infecciones, etc?) Determinismo epigenético y sináptico en los períodos críticos del desarrollo. Las secuelas son de larga duración, muchas veces irreversibles. Herencia no genómica de rasgos de personalidad (transmisión transgeneracional). El estrés físico y psíquico de tipo crónico aparece como el denominador común en alteraciones del desarrollo postnatal del SNC.

Plasticidad programada y hormonas sexuales

Selección neuronal y sináptica Sexo y desarrollo del cerebro XY Testículos en desarrollo (>4ta semana) Testosterona Selección neuronal y sináptica Dimorfismo cerebral

Dimorfismo cerebral Masculino Núcleos discretos del área pre-óptica (hipotálamo) Mayor trofismo neuronal en regiones corticales Femenino Mayor cantidad de fibras comisurales (cuerpo calloso) Maduración global más rápida

Poda de sinápsis en la pubertad Inducida por el aumento de las hormonas circulantes Remodelación sináptica Alteración de conducta y capacidades cognitivas Vulnerabilidad

Transición de la adolescencia “Atractor caótico”: caracterizado por espontaneidad, no-linealidad y no-predecibilidad Sistema controlado (auto-ajuste): respuestas organizadas, estado adaptativo, auto-conciencia y auto-control.

Plasticidad programada y neurogénesis postnatal

NEUROGENESIS en el desarrollo y en el adulto

CONDICION DE ESTRÉS ATROFIA DE DENDRITAS APICALES EN CEL. PIRAMIDALES MUERTE DE NEURONAS INHIBICION DE NEUROGENESIS Mc Ewen BS Neuropharmacology 22:108-124, 2000

Célula madre o progenitora Muerte celular Gluco-corticoides, NMDA, Radiación, Estrés FGF-2 5HT EJERCICO DAÑO Célula madre o progenitora Neurotrofinas Ambiente Ejercicio Línea NEURAL Línea GLIAL

Pre-frontal Cortex Hippocampus Sensory Cortices Somatic NS Amygdala Autonomic NS Thalamus Endocrine Sensory Information

El estrès y atrofia/muerte de neuronas

Plasticidad y células gliales

Gap junctions between neighbouring astrocytes determine a syncytium that allows difussion of different molecules, K+ buffering and glucose transportation

ALTERACIONES VASCULARES Y METABOLICAS

Astrocytes and the tripartite synapsis

Astrocytes Control Breathing Through pH-Dependent Release of ATP Gourine et al SCIENCE VOL 329 30 JULY 2010 Astrocytes residing near the VS are exquisitely pH-sensitive. Exocytotic release of ATP propagates pH-induced Ca2+ excitation among VS astrocytes.

Teoría GLIAL Alteración de los mecanismos de regenerativos: Reclutamiento de nuevos tipos celulares de células gliales (fenotipos aberrantes) Posibilidad de intervención terapéutica en células gliales (antioxidantes, fármacos mitocondriales, moduladores inflamatorios) Perspectivas de terapia celular & génica

Hypothesis of a phenotypic transition to aberrant astrocytes Normal conditions Stress or damage Resolution

Hypothesis of a phenotypic transition to aberrant astrocytes Neurodegeneration AbAs Aging, genetic vulnerability Neuronal death Disease progression Stress or damage Phenotypic Transition to AbAs

AbA cells

Conclusiones