BIOEXENCIONES POR SISTEMA DE CLASIFICACIÓN BIOFARMACÉUTICA Q.F. Carla Loyola Fredes Sección Equivalencia Terapéutica Subdepto. Biofarmacia y Equivalencia Terapéutica

Sistema de clasificación biofarmacéutica (SCB) Clasifica los principios activos de acuerdo a las características fisicoquímicas/tecnológicas que pueden incidir en el comportamiento in vivo, según el modelo de Amidon y cols (1994).

Modelo SCB – Parámetros determinantes Parámetros fisicoquímicos: Permeabilidad del API -> Absorción Solubilidad del API -> mínima solubilidad -> flujo máximo (sistema saturado) Parámetros tecnológicos: Disolución de la forma farmacéutica -> rápida/muy rápida Relacionado con el vaciamiento gástrico

Clasificación Biofarmacéutica – Parámetros fisicoquímicos Clase Solubilidad Permeabilidad I Alta II Baja III IV

Requisitos para optar una bioexención FFSO-LI con patrones de rápida o muy rápida liberación- disolución (>85% disuelto a los 30 minutos o 15 minutos); Amplio margen terapéutico. Fármacos que contengan API clase I. Fármacos clase III que tengan una muy rápida disolución a pH 1,2; 4,5 y 6,8. Evaluación de excipientes.

Novedades

Solubilidad de la mayor potencia registrada en 250 mL. Definiciones de acuerdo al decreto 17/19 - Anexo 3: G Biof -02 Solubilidad Solubilidad de la mayor potencia registrada en 250 mL. Ejecución de ensayos de saturación por agitación de matraces en varios pH -> medios tamponados pH 1,2; 4,5 y 6,8 y pH=pKa y pH=pKa ±1 de la molécula Alta solubilidad

Solubilidad Hallazgos durante la revisión: Desvíos a los procedimientos o al protocolo no justificados; Volumen de medio del ensayo ejecutado no indicado o inconsistente; Cálculo de D0 con potencias menores; Número de ensayos por pH (mínimo 3); Medición de pH al inicio y al final del ensayo; Estabilidad de las soluciones de API; Ausencia de datos crudos (cromatogramas, cálculos); Ausencia de Certificados de análisis, caracterización de la materia prima, GMP de fabricante de API, regularización de fabricantes de API.

Permeabilidad Definiciones de acuerdo al decreto 17/19: G Biof -02 Cuando la BD absoluta es > 85%; Cuando fármaco inalterado ≥ 85% de lo administrado (Orina); Cuando el fármaco inalterado + metabolitos ≥ 85% de lo administrado (estabilidad G.I) Otros métodos aceptados para determinar la alta permeabilidad del principio activo son: Perfusión intestinal en humanos Perfusión intestinal en animales in situ o in vivo Permeabilidad a través del cultivo de monocapas de células epiteliales   Información bibliográfica de lo anterior es aceptable, pero debe adjuntarse la publicación completa y además debe describirse el método completo. Detalles en anexo II G-Biof 02

Excipientes: Baja permeabilidad (Clase III)

Permeabilidad Hallazgos durante la evaluación: Información bibliográfica incompleta (condiciones, pH, marcadores); Datos de metodologías in silico (Log P); Permeabilidad no concluyente: clasificación provisoria III -> debe haber evaluación de excipientes – EMA, FDA cuali-cuanti!! No es suficiente afirmar que la nota técnica N°6 lo indica – las características de disolución del producto de referencia son determinantes.

Disolución Liberación/disolución ≥ 85% en 30 minutos -> Rápida disolución (Clase I) Liberación/disolución ≥ 85% en 15 minutos -> Muy rápida disolución (Clase I y III) Condiciones Temperatura: 37°C ± 0,5°C Aparato: Aparato 2 USP (paleta) a 50 rpm o el aparato 1 USP (canastillo) a 100 rpm. Volumen: 900 mL o menos (por ejemplo 500 mL) de los siguientes medios: Solución de pH 1,2 (HCl 0,1 N o fluido gástrico simulado USP sin enzimas). Solución buffer acetato pH 4,5. Solución buffer fosfato pH 6,8 (o fluido intestinal simulado USP sin enzimas). No se permite el uso de surfactantes La necesidad de utilizar enzimas debe estar justificada.

Disolución Hallazgos durante la evaluación: Velocidad de agitación utilizada (50 rpm); Inconsistencias dentro de los reportes; Alta variabilidad no abordada, no explicada, no justificada; Desgasificado del medio de disolución; calificación de equipos, personal calificado; Incumplimiento en alguno de los pH (6,8); Cálculo de f2 inadecuado; Debe considerar el tiempo de muestreo a los 15 minutos. Datos crudos con los cálculos realizados por el laboratorio.

Otros hallazgos Protocolo aprobado ≠ informe de resultados aprobado; Certificados de análisis del producto de referencia y prueba; Fórmula debe estar actualizada en ISP; No adjunta planillas de fabricación para trazabilidad; Bioexenciones para clase II – NO PERMITIDAS

Requisitos de presentación F-Biof 06 y guía al usuario: http://www.ispch.cl/prestacion/4150051

Requisitos de presentación Checklist: Admisibilidad / Completitud

Estadísticas

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