Controversia Evaluación resultados Un debate entre la validez interna del Ensayo Clínico y la externa del RWD-DVR. Confrontación o cohabitación Alfonso Muriel Unidad de Bioestadística Clínica Hospital Ramón y Cajal. IRYCIS. CIBERESP Departamento de Enfermería y Fisioterapia Universidad de Alcalá

Ensayo clínico Diseño de investigación recomendado para establecer la asociación causal entre un tratamiento/exposición y un evento Diseño que garantiza mínima confusión por otras covariables 1 A 2 B 3 4 5 6 7 8 Resultado Muestra Tratamiento Placebo Tiempo

Ensayo clínico : Características Diseñado para una pregunta de investigación concreta Estudio prospectivo Aleatorizado Doble ciego Existencia de un protocolo Hoja Información al paciente Consentimiento informado Aprobado por CEIM y por Agencia del Medicamento (fármacos)

Pregunta de investigación Un ensayo clínico se plantea para responder una pregunta concreta (PICOT) Paciente (Criterios de inclusión / exclusión) Intervención (Bien definida) Comparador (Homogéneo) Desenlace (outcome) (Criterios objetivos/reproducibles) Tiempo (Bien determinado)

Estudio prospectivo Variables, criterios bien definidos Definición de outcomes, a menudo variables medidas por comité externo Definición de eventos adversos (Seguridad) Definición uniforme de fecha de inicio (Diagnóstico, aleatorización, tratamiento…) Criterios de seguimiento, abandono (Flow chart)

Aleatorización La aleatorización minimiza las diferencias entre tratados y no tratados en todas las características Observables (Edad, sexo, TNM) No observables (PDL1, PD1, Microbiota….)

Doble Ciego El enmascaramiento por parte del médico “garantiza” que pacientes tratados y no tratados sean seguidos de forma parecida Si los pacientes están “cegados” al tratamiento recibido se minimiza el efecto placebo

Ensayo clínico : Protocolo Existencia de un protocolo (más rigor) Justificación de la investigación Promotor PICOT Diseño, análisis estadístico, tamaño muestral Eficacia y seguridad Aspectos éticos y legales Hoja de información al paciente. Consentimiento informado Seguro, Aprobación por CEIM y Agencia

Limitaciones de los ensayos clínicos Falta de validez externa, los pacientes seleccionados en los ensayos clínicos pueden ser poco representativos de la población Sólo es posible con intervenciones que se pueden aleatorizar El seguimiento puede ser corto o seleccionar outcomes no importantes Condiciones ideales de seguimiento: periodicidad, técnicas disponibles, contacto con profesionales …

Estudios Observacionales ¿Está bien determinado el PICO del estudio? P: Criterios de inclusión / exclusión? I: Dosis, frecuencia, tratamientos concomitantes? C: Homogéneo? O: Mismo criterio para todos los pacientes? T: Seguimiento habitual Aspectos éticos Hoja información al paciente. CI?

Estudios Observacionales: Análisis estadístico Modelos de regresión Índice de propensión Variables instrumentales Análisis Landmark Modelos marginales estructurales

Estudios Observacionales Contras Adherencias, pérdidas, efecto placebo Obtienen los mismos resultados que los ECAs si no hay confusión residual (¿Cuáles son las variables por las que hay que ajustar?) Sesgo de tiempo inmortal Pros Más tamaño muestral, más baratos Pacientes más parecidos a la realidad Más periodo de seguimiento, outcomes importantes para el paciente

Ensayos pragmáticos Ensayos clínicos aleatorizados de efectividad comparativa Intención de informar a los tomadores de decisiones (pacientes, clínicos, administradores y responsables políticos) en lugar de dilucidar un mecanismo biológico o social Población relevante para la decisión en la práctica y representativa de los pacientes y los contextos clínicos para los que la decisión es relevante Procedimientos y recopilación de datos más sencilla y rápida Menos requisitos regulatorios (tratamientos bajo riesgo)

Ensayos pragmáticos: Consentimiento informado Los criterios para renunciar o alterar el consentimiento requieren que: Investigación con riesgos mínimos al sujeto La renuncia no afecte adversamente los derechos y el bienestar del sujeto La investigación no pueda ser prácticamente realizada sin la renuncia

j) «Ensayo clínico de bajo nivel de intervención»: Un ensayo clínico que cumpla todas las condiciones siguientes: 1.º Los medicamentos en investigación, excluidos los placebos, están autorizados. 2.º Según el protocolo del ensayo clínico: 1.ª Los medicamentos en investigación se utilizan de conformidad con los términos de la autorización de comercialización, o 2.ª el uso de los medicamentos en investigación se basa en pruebas y está respaldado por datos científicos publicados sobre la seguridad y eficacia de dichos medicamentos en investigación en alguno de los Estados miembros implicados. 3.º Los procedimientos complementarios de diagnóstico o seguimiento entrañan un riesgo o carga adicional para la seguridad de los sujetos que es mínimo comparado con el de la práctica clínica habitual en alguno de los Estados miembros implicados.

Comparación con ensayos clínicos

Comparación con ensayos clínicos

Conclusiones Ensayos clínicos y estudios observacionales deben cohabitar Los ensayos pragmáticos son ensayos clínicos realizados en condiciones “reales” de pacientes Los resultados de los estudios observacionales pueden estar sesgados Ausencia de aleatorización y enmascaramiento PICO pobremente definido, a posteriori Confusión no medida. Análisis estadístico inadecuado Las autoridades regulatorias se basan casi exclusivamente en los resultados de los ensayos clínicos para la aprobación de un nuevo tratamiento