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Introducción al Modelado Molecular

Informática Molecular Almacén, recuperación y manipulación de la información acerca de moléculas o sistemas moleculares Típicamente se maneja un gran número de moléculas o sistemas moleculares Quimo informática Relacionada a fármacos Énfasis en la estructura Bioinformática Relacionada a objetos Énfasis en secuencia y estructura Modelado Molecular

Modelado Molecular El compendio de métodos para imitar el comportamiento de las moléculas o de los sistemas moleculares

Puntos a Considerar Recordar que Tipos de modelo El modelado molecular forma un modelo del mundo real Estamos estudiando el modelo, no el mundo real Un modelo es válido siempre y cuando reproduzca el mundo real Tipos de modelo Mecánico cuántico Clásico

Mecánica Cuántica 1962 Ganador del Premio Nobel por haber descubierto la estructura del ADN

¿Por qué usar el Modelado Molecular ¿Por qué usar el Modelado Molecular? (y no enfrentarse directamente con el mundo real) Forma rápida, precisa y relativamente barata para: Estudiar propiedades moleculares Racionalizar e interpretar los resultados experimentales Tomar decisiones para sistemas aún no estudiados Estudiar sistemas hipotéticos Diseñar nuevas moléculas Y Comprender reactivos productos ? sonda

Estructura Molecular: Sacarina C7H5NO3S Una estructura 1D simple Una estructura 2D simple Muchas estructuras 3D

Algúnas Propiedades Moleculares Energía Energía libre (DG) Entalpía (DH) Entropía (DS) Energía estérica (DG) Espectroscopia Molecular RMN (Resonancia Magnética Nuclear) IR (Infra Rojo) UV (Ultra Violeta) MW (Microondas) Estructura 3D Distancias Ángulos Torsión Cinética Mecanismos de Reacción Constantes de Velocidad Propiedades Electrónicas Orbitales Moleculares Distribución de Cargas Momentos Dipolo

Estructura Molecular y Propiedades Moleculares Actividad Permeabilidad Celular Toxicidad Descriptores 1D: e.g., Peso molecular 2D: e.g., # Uniones rotables 3D: e.g., Volumen molecular Estructura 

Como Hacerlo Elucidar la estructura Diseño de Fármacos: molecular y propiedades Mecánica Molecular Campo de Fuerza Minimización Búsqueda Conformacional Dinámica Molecular (MD) Monte Carlo (MC) MD/MC Diseño de Fármacos: ¿Cuales moléculas debemos probar? Descriptores Análisis de diversidad Análisis de similitud CSAR y QSAR Acoplamiento y puntaje

Campos de Fuerza Un método que describe a una molécula como una colección de átomos mantenidos juntos por fuerzas. Basados en esta descripción, cada una de las muchas estructuras moleculares en 3D es caracterizada por un valor de energía. Este valor es luego usado para optimizar la geometría de la estructura 3D. La estructura optimizada es luego usada para el cálculo de muchas de sus propiedades moleculares.

Minimización de la Energía (Optimización Geométrica) y Búsqueda Conformacional Un método para encontrar las estructuras (conformeros) 3D mas estables (mas bajas en energía) de una molécula. Cualquier propiedad molecular es un promedio (ponderado) de los valores de esta propiedad en los diferentes conformeros.

Simulaciones Moleculares Un método para muestrear todas las estructuras 3D (conformaciones) de una molécula. Cualquier propiedad molecular es un promedio de los valores de esta propiedad en todas las diferentes conformaciones.

¿Cual(es) Molécula(s) Debemos Probar? Respuesta Una lista (ordenada) de moléculas Candidatos Potenciales Base de Datos Corporativos Base de Datos Externa Síntesis Información Actividad Biológica Propiedades Moleculares

La Ruta del Desarrollo de un Farmaco Descubrimiento Guiado Síntesis Selección Biológica Diseño Optimización Guiada Síntesis Selección Biológica Diseño Guía High Throughput Screening (HTS)

La Ruta del Desarrollo de un Farmaco Identificación Guiada Optimización Guiada Farmaco Dominio de descriptores Dominio de la actividad Información Biológica No HTS IC50 Caracterización Total Descriptores Moleculares Métodos Diversidad Similitud Similitud CSAR QSAR

Espacio de Propiedades # de donadores de puentes de H Volumen Molecular PM Cada eje describe una propiedad molecular (descriptor). Cada molécula está representada por un punto. La distancia entre dos puntos representa el grado de similitud entre las moléculas correspondientes en términos de los descriptores seleccionados.

Localizando “Islas de Actividad”: Diversidad

Una vez que una Isla de Actividad ha sido descubierta: Enfoque

Modelos Predictivos Usar toda la información disponible para construir un modelo que pueda diferenciar entre compuestos activos e inactivos. Usar el modelo para predecir la actividad de compuestos aún no sintetizados. Seleccionar para síntesis solo los compuestos predichos a ser activos. Activo Inactivo Prueba

Tipos de Modelo CSAR: Classification Structure Activity Relationship Datos cualitativos Datos de HTS QSAR: Quantitative Structure Activity Relationship Datos cuantitativos Propiedad = f(estructura) Propiedad = f(desc1, desc2, …, descN)

Acoplamiento y Puntaje El reconocimiento molecular es un fenómeno central en biología Enzimas  substratos Receptores  ligandos inductores de señales Anticuerpos  antígenos Dadas dos moléculas con conformaciones 3D en detalle atómico: ¿Las moléculas se unen entre ellas? Si es positivo: ¿Cómo luce el complejo molécula-molécula (docking)? ¿Qué tan fuerte es la afinidad de unión (scoring)?

Acoplamiento y Puntaje

Términos Básicos

Definición de Estructura Molecular Coordenadas XYZ Coordenadas Internas Graphical User Interface (GUI)

Coordenadas XYZ: Formaldehído

Coordenadas Internas Longitud (Unión): 1 2 Angulo (Unión): 1 2 3 q

Angulo (Torsional / Diedro) 2 1 3 4 R1 R3 R2 Rotación en la unión 2-3: f

Matrix-Z: Benceno (3N-6 Coordenadas) (http://www. shodor 2 C 1 R1 3 C 2 R2 1 q1 4 C 3 R3 2 q2 1 f1 5 C 4 R4 3 q3 2 f2 6 C 5 R5 4 q4 3 f3 3 4 5 6 2 1 R1 R2 R3 R5 R4 R6 q6 q1 q2 q3 q4 q5 f6 f1 f2 f3 f4 f5

Representación de la Estructura Molecular Palitos (alambre) Con Átomos de Hidrógeno Palitos (alambre) Sin Átomos de Hidrógeno

Estructura Molecular (Representación) Cilindros Bolas y Palitos Space Filling (CPK)

Opciones para Proteínas

Opciones para Proteínas

Formatos de Archivo MOL (SD) SDF PDB (http://www.rcsb.org/pdb/) Archivo General de estructura Contiene tipos de átomo & conectividades Puede contener información adicional SDF Archivo de estructuras multiple MOL PDB (http://www.rcsb.org/pdb/) Archivo de estructura para Proteínas No hay hidrógenos No hay definición de las uniones Moléculas pequeñas pueden ser añadidas Comentarios Extensivos Muchos otros (como Babel)

Archivo MOL (SD) http://www. mdli. com/downloads/literature/ctfile NSC1 2-methylbenzo-1,4-quinone APtclserve08160210563D 0 0.00000 0.00000NCI NS 15 15 0 0 0 0 0 0 0 0999 V2000 1.8890 1.7851 -0.0009 C 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0.7730 0.7724 -0.0022 C 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1.0858 -0.6712 0.0000 C 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 2 1 0 0 0 0 2 3 1 0 0 0 0 2 4 2 0 0 0 0 M END  > <E_CAS> 553-97-9  > <E_SMILES> CC1=CC(=O)C=CC1=O  $$$$

Superficies (http://www.netsci.org/Science/Compchem/feature14.html) Superficie de VdW Superficie Molecular (Richards) Superficie Accesible al Disolvente (Lee and Ricahrds, Connolly) Volumen Excluido (Connolly) Superficie VdW Sonda Volumen Excluido Superficie accesible al Disolvente Superficie molecular

Superficie de Connolly (Superficie Accesible al Disolvente) Ejemplos Superficie de Connolly (Superficie Accesible al Disolvente) Superficie VdW

Triptofano: Superficie Molecular

Jaula Ordenada (iceberg) Efecto Hidrofóbico Fenómeno Solutos: Moléculas apolares tienden a agregarse en la presencia de agua. Proteínas: Sepultura de los residuos hidrofóbicos dentro del carozo de la proteína. Factor muy importante en el plegado de las proteínas. Contribuciones Energéticas Mejor interacción entre disolvente-soluto en 1 dando un efecto entálpico positivo pequeño. Mejor empacamiento de partes no-polares del soluto en 2 dando un efecto entrópico positivo pequeño. Mejor enramado de puentes-H del disolvente en 2 dando un efecto entálpico negativo pequeño. Principalmente controlado por cambios entrópicos en el disolvente (i.e., agua). 1 2 Jaula Ordenada (iceberg)

Software y Libros Vendedores de Software para Modelado Molecular Accelrys (http://www.accelrys.com) CCG (http://www.chemcomp.com) Schrodinger (http://www.schrodinger.com) Tripos (http://www.tripos.com) Wavefunction (http://www.wavefun.com) Libros Molecular Modeling: Principles and Applications, A.R. Leach (2001). An Introduction to Computational Chemistry, F. Jensen (1998). A Handbook of Computational Chemistry: A Practical Guide to Chemical Structure and Energy Calculations, T. Clark (1985). Encyclopedia of Computational Chemistry, Ed. P.v.R Schleyer (1998). Molecular Mechanics, U. Burkert, N.L. Allinger (1977).

Revistas e Internet Journal of the American Chemical Society http://pubs.acs.org/journals/jacsat/index.htm Journal of Chemical Information and Computer Sciences http://pubs.acs.org/journals/jcisd8/index.html Journal of Computational Chemistry http://www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/jtoc?Type=DD&ID=72506387 Journal of Computer-Aided Moleclar Design http://www.kluweronline.com/issn/0920-654X Journal of Molecular Graphics and Modeling http://www.elsevier.nl/locate/jmgm/ Journal of Molecular Modeling http://www.ccc.uni-erlangen.de/jmolmod/ QSAR http://www.interscience.wiley.com/jpages/0931-8771/ Journal of the Chemical Computing Group (gratis) http://www.chemcomp.com/