ENTROPIA Y UNION Angélica Minaya Galarreta Henry Vela Huanilo Jun Sotelo Contributions to the Binding Free Energy of Ligands to Avidin and Streptavidin.

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1 ENTROPIA Y UNION Angélica Minaya Galarreta Henry Vela Huanilo Jun Sotelo Contributions to the Binding Free Energy of Ligands to Avidin and Streptavidin Themis Lazaridis, Arte¨mMasunov and Francois Gandolfo, PROTEINS: Structure, Function and Genetics 47:194–208 (2002)

2 INTRODUCCION

3 Reconocimiento molecular, la unión específica entre moléculas en solución, es un elemento central de la vida celular. Ej.: catálisis enzimática, traducción de una señal, regulación en la expresión de un gen y el mecanismo de acción de drogas. Debido a que la determinación de las constantes de unión entre un gran número de pares de moléculas es costoso y demanda tiempo, sería conveniente obtener información por medios teóricos y computacionales.

4 Dando un par de moléculas debería ser suficientemente capaz de predecir: Si estos se ligarán a otros. Que tan fuerte se ligarán a otros. En que configuración ellos se ligarán a otros. Muchos de los trabajos computacionales en el pasado han estado interesados con cálculos de energía libre relativa (un ligando entre varios aceptores y un aceptor con varios ligandos).

5 Entre las aplicaciones: Unión de trimetropim a la dihidrofolato reductasa. Unión de inhibidores de la sulfamida a la anhidrasa carbónica. Unión de análogos de Distamicina al ADN. Esfuerzos por determinar la afinidad de unión absoluta ha sido reportada recientemente. Ej.: el cálculo de la G de benceno en una cavidad de un mutante lisozima T4.

6 En la metodología anterior la entropía rotacional y traslacional no han sido tomados en cuenta, el calculo de unión de energía libres (G) fue menos negativa que los valores experimentales. Luego se aplicaron métodos para ligandos flexibles propuestos por Gilson y col., en la que sus aproximaciones involucran el cálculo aproximado de integrales configuracionales para los estados libres y unidos que usan un modelo de solvatación implícita, dando la energía libre directa.

7 Las contribuciones entrópicas son evaluadas indirectamente tomando la diferencia entra la G y el promedio de la energía efectiva: Energía efectiva= E + solvatación de la G. En presente trabajo tiene los objetivos de analizar las contribuciones de la G de unión absoluta computada usando los principios de MD con un modelo de solvatación implícita. El sistema elegido en este estudio fue biotina, análogos y péptidos de unión a la estreptavidina y avidina.

8 DISCUCIONES

9 Este estudio propone una directa metodología para obtener una estimado de la energía libre de unión absoluta y descomposición en componentes energéticos y entrópicos. Las ventajas de este método: es aplicable a sistemas de cualquier tamaño, provee una directa separación de los componentes de unión de la G. Una desventaja: confía en las simulaciones dinámicas regulares para evaluar el espacio conformacional.

10 Una conclusión cualitativa concerniente al complejo biotina-(estreptavidina)-avidina, es que la excepcionalmente alta afinidad es debido a la fuerte energía de interacción ligando-proteína (-1.6 Kcal/mol, -2Kcal/mol).