Profesores: Hugo Villanueva V. Alberto Salazar G. Angel Alvarado Y. Unidad 1 Clase 7 Fundamentos de la cinética química Cinética de absorción y eliminación Profesores: Hugo Villanueva V. Alberto Salazar G. Angel Alvarado Y. 01/04/2017 01/04/2017

Logros Determina el orden de la reacción de las moléculas de los fármacos a nivel del TGI. Conoce el orden de eliminación de los fármacos. Explica la cinética de disolución, absorción y eliminación de los fármacos. 01/04/2017 01/04/2017

Cinética de reacción La velocidad de reacción, es la rapidez con la que ocurre un cambio. Cambia la concentración, tanto de reactivos (A) como de productos (B y C). La velocidad promedio se expresa matemáticamente: ∆[ ]/ ∆t Si se trata de un reactivo -∆[A]/ ∆t Si se trata de un producto ∆[B]/ ∆t A → 2B + C 2 4 6 8 10 tiempo 0,1 0,2 0,3 0,4 [ ] 01/04/2017

Teoría de colisiones + AB + CD → ABC + D Colisión efectiva Colisión no efectiva 01/04/2017

Factores que influyen en la cinética química Temperatura Las moléculas se desplazan con más rapidez a temperaturas altas, luego, chocan con más frecuencia. El efecto es muy grande , un incremento de 10°C en la temperatura duplica la velocidad de la mayor parte de reacciones. Humedad Los catalizadores Sustancias que se añaden en pequeña cantidad para aceleran la velocidad de una reacción. Este fenómeno se llama catálisis. Los catalizadores disminuyen la energía de activación. 01/04/2017 01/04/2017

Energía de activación (Ea) Energía mínima necesaria para que los reactivos pasen a productos. Energía Coordenada de reacción ∆H = Energía productos –Energía de reactivos Reactivos Productos Cambios de energía en el transcurso de una reacción Ea La energía de activación domina la velocidad de una reacción. Es posible tener reacciones rápidas con calor grande o bien con pequeño calor. 01/04/2017

Reacciones de orden cero La velocidad de reacción no depende de la concentración de los reactivos, si no de otros factores. La ley de velocidad viene dada por: v = - d[A]/dt = k Operando matemáticamente e integrando la expresión tenemos: [A] = concentración que no reacciono al tiempo t [A]o = concentración inicial [A] = [A]o - kt [A] t m = -k [A]o y = b + mx Unidades de k = t-1 t1/2 = [A]O 2k m = -k 11/04/11

Reacciones de primer orden La cinética de reacción depende de la concentración. La ley de la velocidad es: v = - d[A]/dt = k [A] La expresión integrada: ln[A] = ln[A]o - kt t m = k ln[A] ln[A]o t1/2 = 0,693 K y = b + mx Unidades de k = t-1

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Observe la evolución de la Cp en función del tiempo, y diga: Cuál es la vía de administración oral, bolus e infusión?. El tipo de orden cinético de la fase de absorción y de eliminación?. Las formas farmacéuticas sólidas orales convencionales, se absorben y eliminan, según una cinética de orden cero o primer orden?. intravenosa oral INFUSIÓN 01/04/2017

El bolus o bolo [1] consiste en la administración intravenosa de un medicamento a una velocidad rápida, pero controlada (ej. durante 2-3 minutos). Se opone a administración mediante infusión continua por vía intravenosa (ej. durante 6 u 8 horas Una infusión intravenosa (IV) o endovenosa (EV) es una disolución cuyo objetivo clínico próximo consiste en ser inyectada en el torrente circulatorio venoso, ya sea en forma directa o por goteo. Puedes visitar la p´agina web http://vam.anest.ufl.edu/demos/onecompbolus.html para una simulaci´on de este modelo. 01/04/2017

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Las formas farmacéuticas sólidas orales convencionales, se absorben y eliminan, según una cinética de orden cero o primer orden?. (tabletas, comprimidos,). Se observa que hay una fase de absorción y una fase de eliminación, en este caso ambas son de cinética de primer orden. 01/04/2017

En cuántos tiempos de vida media se agota el fármaco del organismo?. Identifique la fase de eliminación en ambas evoluciones de la C vs t, y diga: En cuántos tiempos de vida media se agota el fármaco del organismo?. En cuántos tiempos de vida media se administra la segunda dosis de un medicamento?. Qué cinética de disolución y absorción sigue una cápsula convencional y las formas farmacéuticas sólidas orales modificadas en su fase biofarmacéutica?. 01/04/2017

Normalmente tras 5VM de un fármaco se considera q está eliminado. Las formas farmacéuticas sólidas orales con fase biofarmacéutica modificada (de liberación prolongada, de liberación sostenida) presentan una cinétic a de orden cero. 01/04/2017

En cuántos tiempos de vida media se alcanza la Css?. Observe el gráfico y diga, que vías de administración se han utilizado para alcanzar la Css, en menos tiempo de lo indicado?. Al cabo de 4-5 t1/2e se alcanza el plateau (Css) de una infusión continua. 01/04/2017

Ejercicios de aplicación médica Para desarrollar en la clase de teoría con su profesor 01/04/2017

T (h) C (μg/L) 0,25 0,36 0,5 0,81 1,0 1,03 2,0 1,11 3,0 0,70 6,0 0,28 8,0 0,14 12,0 0,03 E-1. Se ha realizado un estudio del sulfametoxazol en 20 Oryctolagus cuniculus L, obteniéndose un ABC de 53,87 mg/L, con una dosis de 100 mg. Luego de 0,15 horas, se obtiene las siguientes concentraciones plasmáticas en los tiempos preestablecidos: Determinar: a) Velocidad de absorción (VABS = fXo. Ka) b) Tiempo de vida media de eliminación y el Vd (Vd = fXo/ABC . K) c) Tiempo máximo: tmax = ln (Ka/K)/ ka-K d) Concentración máxima plasmática: Cmax = fXo . e-ktmax Vd 01/04/2017

D · f Vd = ——— Cp 0 Vd = fXo/ABC . K) 01/04/2017

E-2. Luego de realizar la cinética de disolución de las tabletas de carbamazepina de 200 mg, se obtiene los porcentajes de disolución a los tiempos preestablecidos: T (min) Porcentaje disuelto (%) 2 31.746 4 48.060 6 64.126 8 64.638 15 80.952 22.5 97.354 30.0 97.884 37.5 98.413 45.0 98.942 a) Hallar la Kd, el porcentaje de disolución inicial y el orden del proceso. b) Hallar el tiempo en que se disuelve el 50% del principio activo (t 50%), el t 80% y el t 90%: 01/04/2017

Cinética de primer orden E-3. Determinar el orden cinético de la reacción en la fase de eliminación Cinética de orden cero Cinética de primer orden r = T (h) C (μg/mL) 0,25 0,32 0,5 0,70 1,0 0,96 2,0 0,98 3,0 0,65 6,0 8,0 0,13 12,0 0,02 T (h) C (μg/mL) 0,25 0,32 0,5 0,70 1,0 0,96 2,0 0,98 3,0 0,65 6,0 8,0 0,13 12,0 0,02 01/04/2017

Química Médica Fundamento de la cinética química en la cinética de disolución, absorción y eliminación de los fármacos 01/04/2017

Catálisis enzimática Las enzimas son los catalizadores biológicos, luego la enzima se recupera, para poder usarse nuevamente. La catálisis enzimática , es la facilitación de la hidrólisis de una molécula biológica. La temperatura, el pH , la concentración de sales del medio de reacción, entre otras, pueden modificar la actividad enzimática . Una enzima es especifica para una reacción ensayo enzimático mecanismo pepsina 01/04/2017

Excreción renal por filtración glomerular y secreción tubular. La curva muestra una caída exponencial y la velocidad de eliminación del fármaco a partir del plasma es proporcional a la cantidad presente a cada tiempo.   Esto se debe a procesos que contribuyen a la disminución del fármaco en el plasma, como son: Captación y biotransformación hepática con la consiguiente excreción biliar. Excreción renal por filtración glomerular y secreción tubular. 01/04/2017

En la siguiente figura, se observa la curva de la concentración plasmática en función al tiempo, que resulta cuando se continúa administrando una infusión hasta alcanzar la concentración en el estado estacionario, para luego mantenerse hasta que cesa la infusión. Esto se produce al administrar volúmenes de 1 litro a más de suero fisiológico (0,9%), que contienen un determinado antibiótico. El Principio de Plateau se usa para describir cualquier situación en la cual se tenga un ingreso de fármaco a velocidad constante (cinética de orden cero) y una salida postinfusión, con cinética de primer orden. 01/04/2017

En la siguiente figura, se observa la curva de la concentración plasmática en función al tiempo que resulta cuando se administran medicamentos convencionales por vía extravascular (tabletas, comprimidos, ampollas intramusculares). Se observa que hay una fase de absorción y una fase de eliminación, en este caso ambas son de cinética de primer orden. La fase de eliminación implica el proceso de biotransformación y excreción de los fármacos. La fase de eliminación se linealiza para determinar la constante de la velocidad de eliminación (K), y con ello se determina el tiempo de vida media (t1/2 = ln 2/ K) La constante de la velocidad de absorción (Ka) se determina con la concentración residual (CR) y a los tiempos preestablecidos de la fase de absorción. 01/04/2017

Los fármacos se absorben en su forma no ionizada y fundamentalmente por transporte activo. La curva de absorción y eliminación corresponde a los fármacos que han sido liberados de medicamentos convencionales. En los esquemas se observa que sólo la fracción no ionizada, es la que se absorbe. 01/04/2017

El lag time (tiempo de latencia o tolerancia, to), es el tiempo necesario para que se libere el fármaco desde una cápsula convencional y se inicie el proceso de absorción. En los casos donde se aprecia un to, el proceso de absorción presenta una cinética de orden cero y primer orden; y la eliminación es de primer orden. Realice la evolución de la concentración plasmática en función del tiempo, de una cápsula convencional, considerando su to. El nifedipino (Adalat otros), libera su principio activo (nifedipino) a una velocidad constante, que no depende de la concentración; con lo cual se consigue una cantidad permanente de fármaco en el plasma y por espacio de 12 a 24 horas. En este caso, se denominan formas farmacéuticas sólidas orales con fase biofarmacéutica modificada (de liberación prolongada, de liberación sostenida). 01/04/2017

Tiempo de vida media (t1/2) Es el tiempo necesario para que la concentración inicial disminuya a la mitad. Importancia Permite el intervalo de Administración entre dosis. Conocer el tiempo en que se agota el fármaco del organismo. Conocer el tiempo al cual se alcanza la Css. [A] = 4 [A]o= 8 [A] = 2 t1/2 t1/2 01/04/2017

Estabilidad de los medicamentos La estabilidad de un producto farmacéutico puede definirse como la permanencia o duración de las cualidades terapéuticas (eficacia e inocuidad) de sus principios activos contenido en su envase para mantener sus propiedades y características fisicoquímicas, físicas, químicas, tecnológicas, propiedades biofarmacéuticas y microbiológicas que poseía en el momento de su elaboración.   01/04/2017 01/04/2017

Factores que influyen en la estabilidad de los medicamentos   La estabilidad puede estar afectada por los siguientes factores medioambientales:  Factores físicos Humedad, temperatura, luz, radiaciones, aire (CO2, O2) Un excesivo crecimiento microbiano conlleva a un cambio físico, lo que indica una inestabilidad.  Factores químicos Factores intrínsecos a la fabricación como pH, tamaño de partícula, propiedades del agua, solventes químicos y reactivos oxidantes. Productos químicos procedentes de contaminación. 01/04/2017 01/04/2017

Reacciones de degradación: Hidrólisis, fotólisis y oxido-reducción. Reacciones Químicas La pérdida de la potencia son normalmente consecuencia de un cambio químico; siendo las reacciones químicas más comunes: Reacciones de degradación: Hidrólisis, fotólisis y oxido-reducción. Interacciones químicas entre los fármacos y los excipientes. Interacciones entre los productos farmacéuticos y los envases de acondicionamiento primario: Por difusión del fármaco hacia la superficie del sistema envase-cierre, y por un aparente incremento de potencia por evaporación del solvente o a la cesión de materiales desde el sistema envase-cierre. 01/04/2017 01/04/2017

GRACIAS 01/04/2017 01/04/2017