Agenda Células tumorales e inicio del cáncer Bases genéticas del cáncer Mutaciones en protooncogenes Mutaciones en genes supresores Papel de los carcinógenos y reparación del ADN en el cáncer. Preguntas y Comentarios

Células tumorales e inicio del cáncer Los cambios genéticos que subyacen a la oncogénesis alteran varias propiedades fundamentales en las células. Evadir controles de crecimiento normal Impulso para proliferar Cambios de adhesión a células vecinas Inmortalidad Invasión y metástasis

El cáncer: características de la célula cancerosa El cáncer: características de la célula cancerosa. Alteraciones a nivel cromosómico. Citogenética del cáncer. Población principal y número modal. Genes relacionados con el cáncer: oncogenes y genes supresores. Mecanismos de control del crecimiento celular. Activación de los protooncogenes. El cáncer como proceso multisecuencial.

GENERALIDADES Cáncer: familia de enfermedades caracterizada por la proliferacón celular incontrolada (neoplasia) que provoca la formación de un tumor (neoplasma) maligno y con capacidad de metástasis. Enfermedad muy frecuente (1/3) Enfermedad muy heterogénea (250 tipos) De origen genético (<10% origen familiar) Clasificación: Carcinomas (tejido epitelial) Sarcomas (tejido mesenquimático) Leucemias (hematopoyéticas)

CARACTERÍSTICAS DE LA CÉLULA TUMORAL Las células de un tumor descienden de un célula común fundadora, que sufre una Transformación Capacidad de proliferación sin límite Capacidad de evitar la apoptosis Inmortalidad, ignoran el proceso de senescencia Capacidad de estimular la angiogénesis Capacidad de invadir otros tejidos y órganos (Metástasis) Inestabilidad cromosómica y genómica*

ALTERACIONES EN CÉLULAS TUMORALES A nivel cromosómico A nivel genético

ALTERACIONES A NIVEL CROMOSÓMICO Presentan todo tipo de alteraciones cromosómicas: numéricas (aneuploidías) y/o estructurales Cariotipos tumorales: homogéneos (alteraciones únicas y específicas) mezclas citogenéticas (abundantes alteraciones, difícil encontrar 2 células con el mismo cariotipo) estadios intermedios

ALTERACIONES A NIVEL CROMOSÓMICO Las alteraciones más comunes son muy variadas y no se dan al azar Las alteraciones específicas sólo las encontramos en algunos tipos de leucemias o tumores sólidos En las alteraciones muy variadas: Población principal: Número modal Poblaciones secundarias Cromosomas marcadores (reordenamiento cromosómico) Teoría monoclonal del cáncer

ALTERACIONES A NIVEL CROMOSÓMICO Cariotipo con todo tipo de alteraciones cromosómicas 73,XXY,…

ALTERACIONES PATOGNOMÓNICAS EN LEUCEMIAS * *

ALTERACIONES PATOGNOMÓNICAS EN LEUCEMIAS * *

ALTERACIONES A NIVEL GÉNICO El cáncer puede producirse por diferentes tipos de mutaciones en los genes que controlan la proliferación y la muerte celular: Oncogenes (ganancia de función) Genes supresores de tumor (pérdida de función)

PROTOONCOGENES Y ONCOGENES Protooncogén alterado = Oncogén Protooncogenes: genes que codifican proteínas que de algún modo influyen en el ciclo celular Protooncogén alterado = Oncogén Oncogén: gen mutante cuya función provoca una estimulación anormal de la división y la proliferación celular

ONCOGENES En todos los casos su EXPRESIÓN ES DOMINANTE, es decir, su alteración genotípica siempre tiene expresión fenotípica Los podemos agrupar según su actividad biológica en : Factores de crecimiento (solubles, activan señales quinasa que conducen a la activación del ciclo celular y proliferación. Ej TNFb) Receptores para los factores de crecimiento (receptores de membrana estimuladores del crecimiento, c- erb B)

ONCOGENES Ruta mitogénica

ONCOGENES Moléculas transductoras de señales intracelulares (transmiten señales desde el receptor hasta su diana, es el grupo más amplio): III.a) Proteínas G ( familia ras, proteínas G que han perdido su capacidad GTPasa) III.b) Proteínas quinasas (MAPK) Proteínas involucradas directamente en la progresión del ciclo celular (bcl-1) Proteínas involucradas directamente en la regulación de la muerte celular (bcl-2) Telomerasas (transcriptasa inversa responsable de alargar los telómeros en los extremos de los cromosomas)

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MECANISMOS DE ACTIVACIÓN DE LOS PROTOONCOGENES Mutación puntual: el más frecuente (Ej. cambio del nucleótido 12 y 69 en el gen ras) Amplificación génica: multiplicación génica → numerosas copias de un gen; (visible al M.O.). Cromosoma doble minuto abl bcr abl-bcr

MECANISMOS DE ACTIVACIÓN DE LOS PROTOONCOGENES Mutación génica: el más frecuente (cambio de bases, etc) Amplificación génica: multiplicación génica → numerosas copias de un gen; (visible al M.O.) Reorganización cromosómica: Gen Híbrido (LMC), o sobreexpresión de un gen al cambiar a otro lugar por una traslocación. Ej. Linfoma de Burkitt por mayor expresión del gen t(8;14) Virus: Mutación de genes cercanos por inserción y/o ativación de protooncogén próximo. (Virus de Leuc. Céls T: Japón). Inhibir GST (Virus de Hepatitis B → C de Hígado)

GENES SUPRESORES DE TUMORES Su EXPRESIÓN ES RECESIVA: es decir su alteración genotípica siempre implica la alteración de los dos alelos

GENES SUPRESORES DE TUMORES Son muy heterogéneos Son activadores de procesos apoptóticos o bloqueantes del progreso del ciclo celular Se activan por procesos similares a los de oncogenes La pérdida o mutación de uno o más GST aparece en todos los tipos de cánceres La alteración puede ser heredada en línea germinal (normalmente se hereda un alelo dañado y el otro se ve modificado posteriormente)

GENES SUPRESORES DE TUMORES Se agrupan según su actividad biológica en: Enzimas de la maquinaria de reparación ADN Moléculas de transducción de señales de proliferación o muerte Factores de transcripción Proteínas que participan en el control del progreso del ciclo celular Proteínas que participan en la regulación de la apoptosis

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Alteración del ciclo celular CARACTERISTICAS ONCOGENES GST Alteración del ciclo celular Por activación Por inactivación Expresión Dominante Recesiva Origen de la mutación Se origina en tejido somático; no hereditario Presente en células somáticas o germinales (hereditario)

GENES IMPLICADOS EN EL CÁNCER Oncogenes y Genes supresores de tumores Genes reparadores Genes relacionados con la senescencia Genes relacionados con la metástasis: (adhesión) Genes relacionados con la angiogénesis

GÉNESIS DEL CÁNCER Teoría estándar: atribuye el origen del cáncer a la acumulación de mutaciones en genes concretos (entre 4 y 10), en células somáticas Progresión tumoral del cáncer de colon Cáncer familiar Otras teorías, aneuploidía total: desenlace final de un proceso caótico

CARCINÓGENOS Carcinógenos: sustancias que causan cáncer, identificados mediante animales de experimentación o estudios epidemiológicos (S. XVIII: Hollín → Cáncer de escroto Riesgo de padecer cáncer distinto entre poblaciones y dentro de una misma población es distinto según el ambiente (Ej. Cáncer gástrico en japoneses) Mutágenos: agentes inductores de cáncer, pueden producir una modificación génica aumentando el riesgo de padecer cáncer

CARCINÓGENOS Los agentes mutagénicos pueden ser : Biológicos: virus Físicos: rayos X Químicos: tabaco, aminas Los carcinógenos pueden funcionar como: iniciadores (tabaco, luz UV) promotores (alcohol, hormonas)

*LCM: Leucemia Mieloide Crónica LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN Y RESULTADOS Estudios moleculares masivos, Biochips: Perfil de expresión o Huella genética Clasificación molecular de las neoplasias Pronóstico Tratamiento personalizado Se conocen 30 genes responsables de 30 procesos hereditarios Terapias muy personalizadas: LMC* Pronóstico cáncer de próstata: p27 *LCM: Leucemia Mieloide Crónica