Uso de esteroides en shock séptico: en contra Sophie Ouabbou Trejos Jasson Rojas Vega Rafael Zúñiga Solano Profesor: Dr. Julián Arias

Evaluación de la respuesta adrenal Cortisol sérico aleatorio Prueba de estimulación con ACTH

Prueba de estimulación con ACTH Cosintropina IV Dos tipos de prueba Dosis altas (250 mcg): permitió desarrollar factores pronósticos. Dosis bajas (1 mcg): más sensible y fisiológico

Fiabilidad de la prueba de estimulación Aumentos espontáneos de cortisol Resultados inconsistentes Pruebas de laboratorio ¿Medir cortisol libre?

Diagnóstico de insuficiencia adrenal relativa Producción subóptima de cortisol relativa a la demanda aumentada. No hay consenso en cuanto a criterios para definirla Discrepancias acerca de cómo aplicar la prueba Coritsolemia “normal” en pacientes con shock séptico Resistencia a glucocorticoides en pacientes críticos

Esteroides

Efectos Fisiológicos Efectos genómicos Transactivación: regulación positiva de la expresión genética Transrepresión: regulación negativa de la expresión genética Efectos no genómicos Interacciones inespecíficas con elementos de la membrana celular y mitocondrial Efectos no genómicos mediados por el receptor de glucocorticoides Interacciones especificas con receptores de membrana con capacidad de señalización

Uso a través de los años Sprung C, Goodman S, Weiss Y. “Steroid Therapy of Septic Shock.” Crit Care Clin 25 (2009) 825–834

Altas dosis de esteroides Beneficio teórico: acción antinflamatoria Estudios: Schumer (1976): disminución significativa de la mortalidad con el uso de esteroides Sprug et al (1984): los pacientes con shock séptico que reciben esteroides en dosis altas revierten antes el shock, no disminuyó la mortalidad En los estudios mejor diseñados, los pacientes tratados con altas dosis de esteroides tuvieron los peores resultados, asociando las altas dosis de esteroides con infecciones, disfunción hepática y renal, y mayor mortalidad

Bajas dosis de esteroides Beneficio teórico: insuficiencia suprarrenal relativa Varios estudios han notado mejoría de parámetros hemodinámicos con la administración de esteroides: Bollaert (1998): mejor tasa de reversión del shock a los días 7 y 28 Briegel (1999): menos terapia vasopresora, tendencia hacia una reversión más rápida de la disfunción orgánica. La mortalidad no disminuyó Keh (2003): disminución en el requerimiento de norepinefrina Oppert (2005): duración menor de la terapia vasopresora Cicarelli (2007): menos tiempo de vasopresores, disminución de la mortalidad al día 7, tendencia a la disminución de la mortalidad al día 28

Bajas dosis de esteroides El estudio de Annane (2002) es un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego con las siguientes características: 299 casos, clasificados en “respondedores” y “no respondedores” a una prueba de estimulación con 250mcg de corticotropina 50mg de hidrocortisona IV cada 6 horas, 50mcg de fludrocortisona VO, y placebo Reversión del shock, mortalidad a 28 días y efectos adversos

Bajas dosis de esteroides Resultados: mayor tasa de reversión del shock que los pacientes tratados con placebo (57% vs 40%) la mortalidad a 28 días disminuyó en la población general (61% vs 55%), y en el grupo de pacientes “no respondedores” (63% vs 53%) la incidencia de efectos adversos fue similar (22% vs 21%)

Bajas dosis de esteroides Pacientes seleccionados: “una presión sistólica < 90mmHg por más de una hora a pesar de la fluidoterapia agresiva y la terapia vasopresora” El estudio CORTICUS evaluó la utilización de dosis bajas de esteroides en pacientes más “típicos” de shock

Indicaciones vigentes La indicación vigente respecto al uso de esteroides en shock séptico según Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008*:   Considere el uso de hidrocortisona para el shock séptico del adulto cuando la hipotensión responda pobremente a una adecuada resucitación de líquidos y vasopresores.(2C) El test de estimulación de ACTH no es recomendado para la identificación de los pacientes que pueden recibir hidrocortisona.(2B) Se prefiere hidrocortisona sobre dexametasona (2B) Fludrocortisona (50ug oral una vez al día) puede ser incluida si la alternativa a hidrocortisona carece de actividad mineralocorticoide. Es de uso opcional si se emplea hidrocortisona (2C) La terapia con esteroides pueden ser disminuida o reducida una vez que el uso de vasopresores no sea necesario (2D) La dosis de hidrocortisona debería ser igual o menor a 300mg/día(1A) No usar corticosteroides para tratar sepsis en ausencia de shock a menos que tenga una indicación ya sea por tratamiento previo o por endocrinopatía.(1D)

Indicaciones vigentes Recientemente se han publicado avances sobre los principales aspectos sobre el tratamiento con corticosteroides(Friswell A; 2012).: No usar corticosteroides en pacientes adultos con shock séptico si la fluidoterapia de resucitación o el uso de vasopresores pueden dar estabilidad hemodinámica al paciente. Cuando no se pueda alcanzar la estabilidad hemodinámica los investigadores recomiendan una dosis de 200mg diaria dada con infusión contínua (recomendación débil Grado 2C) Esta indicación deriva del estudio Francés, realizado con 300 pacientes (151 en tratamiento y 149 placebo) en 1995 en 19 centros de unidades de cuidado intensivo en Francia, el esquema fue con bolos de 50mg de hidrocortisona cada 6 horas y una tableta de fludrocortisona de 50ug/día. Donde no hubo diferencia entre los pacientes respondedores a la prueba de cosintropina; mientras que en los pacientes no respondedores se observó una reducción estadísticamente significativa de un 10% en la mortalidad en pacientes tratados con hidrocortisona. (Kauffman, Mancebo ;2012)

CORTICUS Descripción Este fue un estudio doble ciego, multicéntrico, con una muestra de 499 pacientes los cuales fueron asignados en dos grupos: Hidrocortisona 50mg cada 6 horas por 5 días, seguido por un régimen de disminución gradual. Placebo

CORTICUS Resultados Dentro de los resultados primarios y secundarios que buscó estudiar CORTICUS se tiene: El uso de hidrocortisona no redujo la mortalidad en 28 días, independientemente de la respuesta a la corticotropina. El uso de hidrocortisona redujo el tiempo de reversión del shock. No hubo diferencia significativa respecto a la incidencia de una nueva infección entre los grupos.

CORTICUS Otros resultados Comportamiento de mortalidad en grupos con PAS >90mmHg vs PAS <90mmHg. Reversibilidad del shock Extubación La selección de la antibioticoterapia no se consideró como un factor significativo en la incidencia de mortalidad entre grupos.

CORTICUS Análisis Meta de control de PAS. Reversibilidad. Umbral de inicio de esteroides. Complicaciones asociadas al tratamiento

Farmacología básica, efectos adversos Agua y electrolitos Lípidos y carbohidratos Tono vasomotor Muscular Neurológica Hematológico/Inmunológico

Farmacología básica, efectos adversos Uso clínico Infecciones Shock séptico Efectos adversos Deprivación Uso crónico

Conclusiones El uso de corticosteroides en shock séptico tiene un margen reducido de aplicabilidad pues fuera de este el riesgo supera el beneficio en cuanto a su aplicabilidad.

Bibliografía Annane, Bellissant, Cavaillon, (2005); Septic Shock; The Lancet 365: 63-78 Sprung C, Annane D, Keh D et al.(2008); Hydrocortisone Therapy for Patients with Septic Shock ; The New England Journal of Medicine; 358:111-24. Annane (2011)Review: Corticosteroids for severe sepsis: an evidence based guide for physicians Annals of Intensive Care, 1:7 http://www.annalsofintensivecare.com/content/1/1/7 Kauffman, Mancebo (2012) Corticosteroid therapy in septic shock; Up to Date, pp 1- 11, www.uptodate.com/contents/corticosteroid-therapy-in-septic-shock?view=print Laurence L. Brunton, Bruce A. et al (2011) Chapter 42. ACTH, Adrenal Steroids, and Pharmacology of the Adrenal Cortex; Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics consultado en http://accessmedicine.com DiPiro J, Talbert R, Yee G,. et al (2011)  Chapter 128. Severe Sepsis and Septic Shock ;Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, 8e consultado en: http:// accesspharmacy.com Friswell A. (2012);. Surviving Sepsis Campaign Previews Updated Guidelines for 2012 Pulmonary Reviews 17(5):1, 5http://www.pulmonaryreviews.com/Article.aspx?ArticleId=sC3JHu+0hSA= Sprung C, Goodman S, Weiss Y. “Steroid Therapy of Septic Shock.” Crit Care Clin 25 (2009) 825–834 Japiassú A, Salluh J, Bozza P, Bozza F, Castro H. Revisiting steroid treatment for septic shock: molecular actions and clinical effects - A review. Mem Inst Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, Vol. 104(4): 531-548, Julio 2009