MINIMIZACION DE ENERGIA Superficie de energía potencial: describe como varía la energía con respecto a las coordenadas Ej: variación energética al rotar diedros en n-pentano Para la inmensa mayoría de las moléculas, la energía potencial es una función compleja multidimensional que depende de las 3N (3n -6) coordenadas de la molécula. La superficie de energía potencial (hiperficie) describe como varía la energía con respecto a las coordenadas. Es obvio que resulta imposible visualizar en el espacio como varía la energía con respecto a todas las coordenadas a la vez. Si se puede representar los cambios con respecto a una o dos coordenadas a la vez. La superficie de energía también se refiere a casos donde hay formación o ruptura de enlaces, no sólo cuando el patrón de enlaces permanece incambiado. En Modelado Molecular hay especial interés en los puntos mínimos de la superficie de energía potencial

En general existe más de un mínimo de energía para una molécula: -Mínimo local -Mínimo global Algoritmo de minimización- identifica geometrías de mínimos Otros aspectos: -variación en posiciones atómicas durante una reacción -adopción de diferentes mínimos -diferencias de energías relativas -otros puntos estacionarios: TS El punto más alto en el camino entre dos mínimos se conoce como punto de ensilladura de primer orden. El arreglo correspondiente de los átomos es la estructura de transición. El punto de ensilladura es también estacionario (como el mínimo). Concepto de mínimo de una función Dada una función f que depende de un conjunto de variables independientes: x1, x2, …..xi,….., xn Minimizar la función equivale a encontrar el conjunto de valores de las variables independientes (x*) tal que: V(x*) = min(V(x))

En Modelado Molecular: Funciones= -QC (H) -MM (FF) En el mínimo se cumple: En Modelado Molecular: Funciones= -QC (H) -MM (FF) Variables independientes = coordenadas: -cartesianas -internas La minimización exacta (analítica) no es posible en general  Métodos numéricos En el mínimo, las primeras derivadas de la energía con respecto a cada coordenada valen 0, mientras que la hessiana es definida positiva (forma cuadrática). Luego veremos que esto ultimo es lo que diferencia al mínimo con un máximo y el TS. La forma cuadrática en la ecuación es para el caso multidimensional. La derivada primera de la energía con respecto a las coordenadas se denomina gradiente. En general, MM se hace con coordenadas cartesianas y QM con coordenadas internas, matriz Z. La fuente de las coordenadas es variable: experimental: xray, nmr Híbrida (teórica + experimental) También un dibujo! Para los sistemas moleculares casi nunca es posible derivar una solución analítica pues la energía varía de manera muy complicada con las coordenadas y existen a menudo gran cantidad de mínimos Los métodos numéricos van cambiando gradualmente las coordenadas de la molécula para obtener configuraciones cada vez con menor energía hasta alcanzar el mínimo. Algoritmos de minimización No derivables: no utilizan derivadas de la energía Derivables: calculan derivadas primeras y/o segundas

Derivadas de la función de energía potencial (MM) Bond stretching En general, los algoritmos de minimización localizan el mínimo más cercano (“downhill”) al punto de partida Derivadas de la función de energía potencial (MM) Bond stretching Armónico Morse Angle Bending Analogía con la bola rodando. Para localizar el mínimo global, muchas veces es necesario partir de diferentes puntos en la superficie energética. A veces el mínimo global no es el más poblado por ser inaccesible pues los niveles de vibración son más espaciados que en un mínimo más alto pero menos angosto. En el caso de macromoléculas, encontrar el mínimo global es prácticamente imposible pues la superficie de energía potencial es extremadamente compleja. En general, se aplica un algoritmo de minimización para eliminar los conflictos estéricos más evidentes de manera de ajustar las coordenadas a sus valores óptimos (o cercanos). Para usar un método derivativo, es obvio que se necesitan calcular las derivadas de la energía con respecto a las coordenadas. Lo óptimo es poder calcular las derivadas analíticamente (exactamente). En el caso de QM, casi siempre es posible calcular las derivadas primeras a partir de las integrales (funciones gaussianas). Las derivadas segundas a menudo son bastante más complicadas. En MM, el problema es mucho más sencillo ya que las funciones que forman parte del campo de fuerza son rápidamente derivables (menos costosas de obtener computacionalmente). Se deriva cada término por separado. Torsión

Métodos no derivativos 1) Simplex No enlazantes Derivadas numéricas Se hace la diferencia de E entre dos conformaciones donde se varió la coordenada xi y luego el cociente entre ambas. Métodos no derivativos 1) Simplex Figura geométrica con M + 1 vértices interconectados, con M la dimensionalidad de la función de energía. Movimiento “ameboide”: -Reflexión -Contracción En el caso que no sea posible calcular analíticamente las derivadas, se puede hacerlo numéricamente. Para eso, se computa la energía para un pequeño movimiento en una coordenada y luego se hace el cociente entre el cambio de energía y el cambio en la coordenada. Esto da la derivada en la mitad del intervalo xi + deltaxi. Para obtener el valor en el medio del intervalo xi, hay que hacer otro cálculo, es decir, la energía al cambiar la coordenada xi –deltaxi y luego evaluar la diferencia diviendo entre 2deltaxi Para una función de dos variables, el método simplex usa un triangulo Se necesita una dimensión más que el número de grados de libertad del sistema pues de lo contrario el algoritmo no puede explorar adecuadamente el sistema. Ej: en el caso bidimensional, si se usaran sólo dos vértices, se definiría una línea, y se podrían explorar sólo los puntos de la línea y no el resto.

1) Generación de vértices Procedimiento 1) Generación de vértices -Un vértice corresponde a la configuración inicial del sistema -El resto se genera incrementando en una constante a una coordenada por vez 2) Cálculo de los valores de la energía para cada “vértice” 3) Aplicación de movimiento hasta llegar a un valor de energía aceptable Método muy costoso computacionalmente para sistemas de muchas coordenadas (MM) Util cuando se está muy lejos del mínimo El primer paso es una reflexión del punto más alto en energía. Si esto reduce la energía, entonces se puede hacer una expansión del punto en la misma dirección. De lo contrario se elige el nuevo punto más alto en energía (otro vértice) y se realiza el mismo procedimiento. Cuando la energía no baje más (luego de ciclos de reflexión expansión o luego de un sólo paso también), se puede hacer una contracción en alguna de los vértices (típicamente el más alto en energía). Y si esto no funciona entonces se puede hacer una contracción en todas las direcciones alrededor del punto de más baja energía. El método simplex a menudo se usa en combinación con otro algoritmo diferente, derivativo. Al inicio, se realizan algunos ciclos de simplex para refinar en algo la estructura y luego se sigue con otro método.

2) Secuencial univariado Cicla a través de cada coordenada Procedimiento 1) Para cada coordenada  dos nuevas estructuras: 1) xi +dxi 2) xi + 2dxi 2) Se calculan las energías para las nuevas estructuras 3) Ajuste de parábola a los tres puntos y determinación de mínimo 4) Cambio de la coordenada a la posición del mínimo 5) Repite el procedimiento con las siguientes coordenadas hasta que el cambio en todas las coordenadas es suficientemente pequeño Cuando se encuentra el mínimo en la parábola, el valor de la coordenada variada se fija en el valor del mínimo. Luego se generan dos nuevas estructuras modificando la coordenada siguiente (y si fuera una función de dos variables), se calcula la energía de las dos nuevas estructuras y se forma la nueva parábola, seteando el valor de la nueva coordenada con el valor del mínimo en la nueva parábola. Los métodos derivativos también se conocen como métodos de grilla (grid methods) siguiendo la analogía con el caso bidimensional en donde se tendería una malla o grilla sobre la superficie de energía y se elegiría el punto con menor energía. El concepto de grilla viene de que en estos métodos, se escanea la superficie a pequeños incrementos de x1, x2, etc, es decir de todas las coordenadas.

Más rápido que simplex (útil en QC) Problemas de convergencia cuando hay acoplamiento fuerte entre coordenadas Métodos derivativos Son los más utilizados en minimización energética. Derivadas proveen con información útil: Derivada primera -dirección indica la ubicación del mínimo -magnitud indica la pendiente de la curva 2) Derivada segunda -Indica la curvatura de la función (importante para determinar la naturaleza de los puntos estacionarios) Los métodos derivativos calculan derivadas de la energía. Al contrario de los anteriores tienen carácter determinístico pues los algoritmos van sistemáticamente moviendo el sistema hacia el mínimo energético. Los métodos no derivativos generalmente no eligen una dirección de búsqueda especifica sino que la dirección es determinada con un cierto componente azaroso en la superficie de energía. La fuerza sobre cada átomo es igual y contraria al gradiente evaluado en el mismo átomo La energía del sistema puede ser disminuida moviendo los átomos en respuesta a la fuerza que actúa sobre ellos

Se suponen funciones cuadráticas y con comportamiento armónico Los métodos derivativos consideran la función de energía potencial en la forma de polinomio de Taylor (evaluado en xk): Se suponen funciones cuadráticas y con comportamiento armónico Para el caso multidimensional: V´(xk) - vector 3N dimensional : Para el caso multidimensional, x debe ser sustituida por un vector x y las derivadas adoptan la forma de matrices. Las derivadas primeras se agrupan en un vector de dimensión 3N y las derivadas segundas en una matriz 3n X 3n. El orden de un método se refiere a la derivada de orden más alto que utilizan: orden cero, no utiliza derivadas, orden uno utiliza el gradiente y orden dos utiliza el gradiente y la hessiana A menudo, la función de energía potencial no es cuadrática por lo que se está introduciendo una aproximación. Lo mismo con el carácter armónico, donde se sabe que muchas veces hay comportamientos inarmónicos, especialmente lejos del mínimo de energía. La consecuencia es que a veces no se obtienen resultados adecuados como teóricamente se supondría. Los métodos no derivativos pueden considerarse también como derivativos de orden 0. V´´ (xk)  matriz 3N X 3N: (Hessiana) Un método derivativo se clasifica por su orden: -Orden uno -Orden dos

Métodos de orden 1 o primer orden 1) Descenso más pronunciado (steepest descent) 2) Gradientes conjugados (conjugate gradients) 1) Steepest descent Mueve el sistema en la dirección paralela a la fuerza neta: sk = -gk/|gk| gk = gradiente Luego de elegida la dirección, hace falta asignar la magnitud del movimiento: xk+1 = xk +lksk lk es el tamaño del movimiento Ambos métodos van cambiando gradualmente las coordenadas a medida que el sistema se va acercando al mínimo. Son métodos iterativos, donde el punto de partida de cada iteración es la configuración atómica obtenida en el punto anterior. Sk es un vector multidimensional de norma 1 y representa la dirección del movimiento. La elección del tamaño del paso es arbitraria. Inicialmente tiene un valor por defecto. Si la primer iteración lleva a una disminución de la energía, el tamaño del paso se incrementa por un factor para la siguiente iteración. Si en cambio, la iteración produce una energía mayor, se reduce el tamaño pues se interpreta que se paso por encima del mínimo en esa dirección. Naturalmente que el tamaño del paso va a tener que ver con la característica topológica de la superficie cerca del mínimo. Alternativamente al enfoque del paso arbitrario, se puede hacer una búsqueda lineal en la dirección del gradiente. Esto en general es más costoso computacionalmente. Lo que se hace es encontrar tres puntos a lo largo de la línea de manera que el punto central tenga menos energía que los dos más externos. Si se encuentran, por lo menos debe haber un mínimo entre los dos puntos externos. Se sigue un procedimiento iterativo de manera de disminuir la distancia entre los puntos de manera de restringir gradualmente el mínimo a una región pequeña.

Funciona bien lejos del mínimo La dirección del gradiente está determinada en gran medida por las fuerzas interatómicas de mayor magnitud: Steepest descent es eficiente en eliminar los conflictos estéricos más importantes Funciona bien lejos del mínimo 2) Gradientes conjugados Direcciones son conjugadas y no ortogonales Si la función es cuadrática, el mínimo se alcanza en N pasos N = número de variables Como en steepest descent, se calcula el gradiente en cada paso La dirección en cambio se calcula como: vk = -gk + gkvk-1 gk = gradiente en la iteración k vk-1 = dirección del paso k-1 gk = |gk.gk|/|gk-1.gk-1| Fletcher-Reeves gk = |(gk-gk-1).gk|/|gk-1.gk-1 Polak-Ribiere En steepest descent, tanto los gradientes como las direcciones entre dos pasos sucesivos son ortogonales, en cambio en conjugate gradients, sólo los gradientes son ortogonales, las direcciones son conjugadas El primer paso de GC es como en SD pues no hay información sobre el paso previo La variante de Polak-Ribiere tiene importancia sólo si la función no es cuadrática pues en ese caso, los gradientes son ortogonales, obteniéndose la formula de Fletcher-Reeves. Muy a menudo, GC y SD se usan en conjunto, primero SD para eliminar los conflictos más grandes pues se comporta bien lejos del mínimo y luego GC para obtener una estructura más cercana al mínimo real.

Métodos de orden 2 o segundo orden Newton-Raphson Conjugate gradients localiza más fácilmente el mínimo que steepest descent Métodos de orden 2 o segundo orden Newton-Raphson Calcula las derivadas primera y segunda para obtener el mínimo Una dimensión: Si tenemos una función perfectamente cuadrática esta poseerá máximo o mínimo dependiendo del signo de su derivada segunda (o la definición de la hessiana en el caso multidimensional). Como el método debe calcular las derivadas segundas, se va a poder determinar fehacientemente el carácter del punto estacionario (si es máximo o mínimo). En el caso de funciones más reales (como ser la función de energía potencial o campo de fuerza), es posible que existan muchos máximos y mínimos por lo que en principio no se sabe a que se llegará hasta no analizar las derivadas segundas. Es usual combinar el método Newton-Rapshon con otros métodos de primer orden de manera de primero aplicar estos últimos para estar cerca del mínimo y de ahí en más aplicar el de segundo orden para encontrar rápidamente y más exactamente el mínimo. Este método no es aplicable a sistemas moleculares grandes, i.e. poca aplicabilidad en MM, si en QM. Generalización: Xk: coordenadas de partida X*= coordenadas en el mínimo

Determina inequívocamente el carácter de un punto estacionario Ventajas: Determina inequívocamente el carácter de un punto estacionario Para funciones cuadráticas, el mínimo se halla exactamente en un paso desde cualquier punto de partida Desventajas: Necesidad de calcular (e invertir!) la matriz Hessiana Lejos del mínimo, la aproximación armónica puede no cumplirse - el método falla Alternativas al método Newton-Raphson -Cálculo de la matriz cada n pasos -Método N-R de bloqueo de diagonal: -Métodos cuasi-newtonianos (cuasi segundo orden) Hay veces que incluso no es posible calcular analíticamente la matriz de derivadas segundas Se han descrito una serie de métodos para agilizar la evaluación computacional de la matriz hessiana, principal inconveniente del método Newton-Raphson. Una alternativa es calcular la hessiana al inicio y usar la misma matriz durante varias iteraciones, en las cuales sólo se calcula la matriz de coordenadas primeras. Cada n steps se vuelve a calcular la hessiana. El método de bloqueo diagonal supone que sólo un átomo se mueva a la vez. O sea que todos los términos de derivadas segundas que involucren coordenadas de dos átomos distintos valdrán 0. Sólo son distintos de cero los términos cuyas dos coordenadas involucran el mismo átomo. Así, para cada iteración, tenemos sólo que invertir una matriz de 3X3! Tiene el inconveniente de poca eficiencia en el caso de movimientos de átomos acoplados como en el caso de un anillo (fenilo). Si xi y xj no pertenecen al mismo átomo

Davidon-Fletcher-Powell (DBP) Cuasi-Newton Esta categoría engloba a una serie de métodos los cuales van construyendo gradualmente el inverso de la matriz Hessiana en iteraciones sucesivas. Se genera una secuencia de matrices Hk tal que: lim Hk = V´´ -1 k- ∞ En cada iteración, las nuevas posiciones se obtienen según: xk+1 = xk –Hkgk gk = gradiente y se deriva un nueva valor de H: Los métodos quasi-Newton son muy populares en QC. Para una superficie cuadrática el método converge en M steps con M el número de variables. Otros métodos quasi-newton son BFGS (Broyden-Fletcher-Goldfarb-Shanno) y el MS (Murtaugh-Sargent) Davidon-Fletcher-Powell (DBP) La matriz H se inicializa como I (la matriz unidad) aunque puede mejorarse la performance con un “initial guess” de H calculado con MM o semi-empíricos

Elección del método de minimización Diversos factores: 1) Capacidad de almacenamiento de datos 2) Velocidad requerida 3) Disponibilidad de derivadas analíticas 4) Tamaño del sistema a modelar MM -SD y GC para sistemas de porte mediano a grande -NR para moléculas más pequeñas y cercanas al mínimo Punto crítico: evaluación de derivadas primeras y segundas QC -NR para niveles bajos de teoría -QN para niveles más altos -SD y GC para semiempíricos Punto crítico: cálculo de la energía En MM donde tenemos muchos átomos, el cálculo y almacenamiento de derivadas primeras y segundas puede ser dramático por lo que se usan en general métodos de primer orden En QC, al trabajar con muy pocos átomos, el problema del almacenamiento de datos no es tal. El punto más álgido es el cálculo de la energía misma por lo que se tiende a no usar los algoritmos de orden 1. El cálculo analítico de derivadas segundas de la energía puede no ser posible con niveles de teoría muy altos por lo que los métodos quasi-newton son incluso más populares que los métodos Newton-Raphson.

Distinción entre mínimo, máximo y puntos silla En los tres casos se verifica: Mínimo: todos los valores propios de la Hessiana son positivos Máximo: todos los valores propios de la Hessiana son negativos Punto silla de orden n: existen en la Hessiana n valores propios negativos (TS-> punto silla de orden 1: máximo en la coordenada que conecta dos mínimos pero mínimo en las demás) Criterios de convergencia en minimización de energía Imposibilidad de llegar al mínimo exacto en la práctica - Aproximación al mínimo Monitoreo en: -Diferencia de energía -Cambio en las coordenadas -Cambio en el gradiente (rms= sqrt(sum(gi2/3N))) -Valor máximo del gradiente Si las posiciones de los átomos en el sistema se expresan en coordenadas cartesianas, entonces la matriz hessiana siempre poseerá 6 valores propios iguales a 0 correspondientes a los grados de libertad de traslación y rotación del centro de masas. El o los valores propios negativos de la hessiana se denominan también “frecuencias imaginarias”. Recordar la relación entre frecuencia y constante de fuerza vista en espectroscopía (w=sqtr(k/m) A menos que al cálculo se le instruya con la manera de finalizar, el mismo probablemente seguirá in eternum tratando de alcanzar el punto exacto del mínimo en el cual las derivadas primeras son todas 0. El RMS (root mean square) del gradiente se obtiene sumando los cuadrados de los gradientes de energía para cada átomo dividiendo entre el número de coordenadas y hallando la raíz cuadrada.

Aplicaciones del método de minimización de energía Preparación de sistemas para MC Preparación de sistemas para DM Análisis de los modos normales de vibración Mapeo adiabático (TS) Mapeo adiabático Método de tipo “deriva de coordenadas” Estimación de barreras energéticas y TS durante transiciones conformacionales (“torsion angle driving”) Ej: rotación de anillo de Phe o Tyr en proteína Ciclo de mapeo adiabático 1) Se varía la coordenada relevante en pequeños incrementos (término de restricción adicional en el FF) 2) Se permite la relajación (minimización energética) del entorno La minimización de energía puede usarse previo a una corrida de dinámica molecular o monte carlo, para eliminar las interacciones más desfavorables del sistema. También es útil para obtener las frecuencias de vibración de moléculas pequeñas (donde las desviaciones del comportamiento armónico son pequeñas). Para obtener las frecuencias de vibración es necesario conocer la hessiana El mapeo adiabático puede dar una buena idea de la estructura de transición en un cambio conformacional que transcurre a lo largo de una o dos coordenadas. Flip-flop de tirosina o fenilalanina. En el mapeo adiabático, se genera una estructura de mínima energía como inicio. Se van introduciendo pequeños cambios en las posiciones de los átomos involucrados seguidos por ciclos de minimización del entorno enzimático de manera de obtener estructuras con energías similares a la de partida. Con los diferentes valores se va construyendo la barrera que corresponde a la transición en estudio y se puede identificar la estructura de máxima energía, estimación primaria de un TS.

Otros métodos de búsqueda de TSs 1) Grid search Se utiliza una grilla para escanear la superficie de energía Las coordenadas son variadas sistemáticamente para generar un set de estructuras a las cuales se les mide la energía Se ajustan los puntos a una expresión analítica y se predice el punto silla por métodos de cálculo estandar 2) Reaction coordinate distance method Se parte de las estructuras de reactivo y producto Se define R (distancia de coordenada de reacción) Se minimiza el valor de R modificando las estructuras 3) Uso de algoritmos de minimización modificados Se parte de una estructura situada en la “región cuadrática” Camino de reacción Intrinsic reaction coordinate (IRC) Es importante distinguir entre los términos “estado de transición” y “estructura de transición”. El último denota al punto de mayor energía potencial a lo largo de la curva (camino) mientras que el primero se refiere a la geometría en el pico de la curva de energía libre. En muchos casos ambas geometrías son similares. Sin embargo, en ocasiones son diferentes puesto que la curva de energía libre incluye factores entrópicos que pueden ser importantes en el caso que la geometría dependa de la temperatura. Los métodos de tipo grilla se utilizan para sistemas con pocos grados de libertad debido a la gran cantidad de evaluaciones de energía que se necesitan. No proveen directamente con el TS. En el método de “reaction coordinate distance” se parte de las estructuras del mínimo (reactivo y producto) y se define una distancia R como la raíz cuadrada de la suma de las diferencias al cuadrado de las coordenadas de cada átomo para todos los átomos del reactivo y producto. Para transformar a en b y b en a, r debe disminuir progresivamente. En cada iteración, la estructura con mayor energía se mantiene fija, y la otra se minimiza con la condición que la distancia r con respecto a la fija se reduzca en cierto valor (porcentaje). Se comparan nuevamente las energías de las dos y se hace otra iteración. Otra alternativa es modificar algoritmos de búsqueda de mínimos para obtener TSs siempre y cuando se este en la región del punto silla (región cuadrática) Pueden existir varios caminos de reacción que unan dos mínimos (reactivo y producto) en una reacción o transformación. El IRC es el camino que seguiría una partícula moviéndose a lo largo del camino de descenso más pronunciado usando un paso infinitesimal desde la estructura de transición hacia cada mínimo. Las direcciones iniciales hacia los mínimos se obtienen a partir del vector propio asociado al único valor propio negativo de la hessiana. Como el método de steepest descent no puede usar un paso infinitesimal, el camino en la práctica no es el mismo por lo que se debe corregir el camino seguido por el algoritmo de SD.