HIPERPROLACTINEMIA Presenta: Dr. Pedro A. Ponce Barberena Profesor titular: Dr. Héctor S. Godoy Morales Profesor adjunto: Dr. Alfredo Ulloa-Aguirre CURSO DE SUBESPECIALIDAD EN BIOLOGIA DE LA REPRODUCCION HUMANA HOSPITAL ANGELES DEL PEDREGAL Marzo 2011- Feb 2013

Prolactina (PRL) Reproducción Lactancia Metabolismo Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

Prolactina Lactotrófos 15-25% de las células pituitarias Hombre = mujer Edad Gestación - hiperplasia Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009

Anatomía y Fisiología LACTOTROFO

POU domain Pituitary-specific Pit-1 - Activación genes Octamer transcription factor (Oct1 Oct2) Unc 86 (neural) PRL GH TSH Diferenciación Proliferación de líneas celulares.

Lactotrofo Mamosomatotrofo: Lactotrofo Somatotrofo Progenitor pituitario: - Lactotrofo

Mutaciones POU Deficiencia combinada de PRL,GH y TRH en humanos. Ausencia de lactotrofos, somatotrofos y tirotrofos *Prop -1 : PRL GH TRH LH FSH Lhx4 Hesx1: Deficiencias combinadas

El gen PRL Cromosoma 6 10 kb de longitud: 5´ a 3´ 5 exones y 4 largos intrones Región codificante 5´: - Especificas para transcripción - Activación de la trascripción por Pit-1

Factores supresores (Activación Pit-1) TRH EGF (Epidermal Growth Factor) AMPc Glucococrticoides Estrógenos

Factores modificantes (Extremo 5 ´) Supresion: TRH Estimulación: Estrógenos* *Estrógeno: Modulador del efecto inhibidor de la dopamina (DA)

Receptor PRL Clase 1 de la familia de receptores citoquinas. Gen: 10 exones Región hidrofóbica (aa 211-234) Transmembrana

Receptor PRL Unión de alta afinidad: Kd 1 x 10- 10 mol/l. Saturación media: (7ng/ml) Unión – dimerización del receptor – señalización Mama, hipófisis, hígado, túbulos renales, corteza adrenal, próstata, ovario, testículos, vesículas seminales, epidídimo, intestino, piel, páncreas, linfocitos, pulmón, miocardio y cerebro.

Receptor PRL Unión – dimerización del receptor – señalización JAK-STAT Pathway Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

JAK-STAT Pathway

BIOSINTESIS RNAm – 1 kb Secuencia de 227 aa - Péptido inicial: 28 aa - Péptido estructural: 199 aa

BIOSINTESIS HETEROGENEICIDAD PRL: Modificaciones post-trans. Clivaje * Polimerización Glicosilación Fosforilación Degradación * Función angiogénica (?)

BIOSINTESIS Mono-mérica: 80 - 90% Di-mérica: 8 - 20% Poli-mérica: 1 -5%* *Pacientes con PRL basal elevada y función reproductiva normal

BIOSINTESIS Pequeña: 23 kDa Grande: 45 – 50 kDa* Muy grande: 100 kDa* *Bioactividad disminuida

Prolactina Decidual Niveles en líquido amniótico: 10-100 veces que en suero materno o fetal. PRL del corión y células de la decidua = pituitaria Diferencia de 4 nucleótidos silenciosos en RNAm Gen PRL decidual más largo (150 nulecótidos).

Prolactina Decidual *Puede silenciar expresión de genes. DA con efecto materno pero no en niveles en líquido amniótico Aumento con progesterona, progesterona + estrógenos, insulina, IGF-1 y relaxina. No con estrógenos solos Regulación osmótica, maduración pulmonar, contractilidad uterina y regulación del sistema inmune uterino.* *Puede silenciar expresión de genes.

Medición PRL RIAs Variación entre laboratorios Valores normales para cada uno IRMA (inmuniradiometric assays)* ICMA (chemiluminometric assays)* *Mejor sensibilidad, precisión y menor periodo de incubación

Hook effect Prolactinomas grandes Saturación antiuerpos NO PRL-anticuerpo Falso bajo valor de PRL Macroadenomas: Sin diluir 1:1000

Macroprolactina Unido a IgG Oligomeros Difícil cuantificación Cromatografía por dispersión de geles. Prueba con PEG (polietilenglicol) Mayor peso precipita Menor en el sobrenadante

Prueba de PEG Pacientes con hiperprolactinemia: PRL después de PEG < 40-50% (macroprolactinemia)* *En tratamiento con agonistas DA: la galactorrea desaparece no así la oligo-amenorrea

Patrones de secreción Episódico Edad Ciclo menstrual Embarazo Lactancia postparto Stress

Episódico Jóvenes: Número:13-14 picos Tiempo (pico):67-76 minutos Amplitud: 3-4 ng/ml. Intervalo: 93-95 minutos. Sueño: (1hr.) Aumento en la amplitud

Episódico Alimentos: 50-100% de aumento en los niveles de PRL Proteínas: aminoácidos Fenilalanina Tirosina Ácido glutámico* * Más potente

Edad Nacimiento: 10 veces Estrógenos Niveles normales a los 3 meses Pubertad a adultez: incremento gradual. Mujeres: Menopausia con estrógenos* (18 meses): ↓50% * Sin diferencia en los niveles de PRL con o sin estrógenos Fuente: Fuchs, Koppler. Endocrinología de la Gestación. 1982.

Edad Menopausia e hiperprolactinemia: Con estrógenos sin cambios en los niveles de PRL Hombre: - ↓50% de jóvenes a mayores. Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

Ciclo menstrual ↑niveles PRL : Ciclo medio ↓niveles PRL : Fase folicular PRL = LH: en fase lútea. GnRH : ↑PRL y ↑LH

Embarazo Aumento gradual Estrógenos: Lactotrópos Hiperplasia A término: (Lactancia) 10 veces Más de 200 ng/ml.

Lactancia ↑4 a 6 semanas postparto Succión : ↑PRL Siguientes 4-12 semanas: ↓gradualmente PRL ↓picos por succión 3 a 6 meses postparto: ↓lactancia ↑fórmula láctea

Lactancia Si continúa la lactancia: PRL basal se mantiene ↑ Amenorrea ↑intensidad : falla ovulación y menstruación. Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

Estimulación del pezón ↑niveles PRL Mujeres sanas sin lactancia NO en hombres* Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. * Un solo estudio que refiere ↑niveles PRL con estimulación por sus esposas.

Stress 3-4 veces ↑PRL Duración: < 1hora Prolongado: NO sostenido ↓secreción pulsátil ↓general de los niveles Ejercicio: Forma de stress ↑Transitorio PRL. Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

Stress Ejercicio de alto rendimiento se asocia a trastornos menstruales pero NO a hiperprolactinemia sostenida. Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

Regulación neuroendócrina Prolactina

Hipotálamo Influencia inhibitoria PIFs: Sistema portal hipotálamo- hipófisis. Factores liberadores (PRFs): Disrupción del tallo hipofisiario: ↑moderado PRL ↓otras hormonas hipofisiarias

Regulación neuroendócrina Factores inhibidores PIFs Factores liberadores PRFs Dopamina (DA) Otros*: GnRH-associated protein (GAP) Precursor GnRH GABA TRH VIP (vasoactive intestinal peptide) PHM (histidine methionine) Serotonina * En estudios experimentales

Otros péptidos neuroactivos y neurotransmisores Péptidos Opioides GH – releasing hormone Hipófisis posterior, oxitocina y vasopresina GnRH PrRP ( Prolactin releasing peptide)

Otros péptidos neuroactivos y neurotransmisores Angiotensina, neurotensina, sustancia P, colecistoquinina, bombesina, relaxina, melatonina, FGFb, bradiquinina,calcitonina, histamina, norepinefrina y acetilcolina.* *En estudios de experimentación en animales

Dopamina El PIFs predominante Niveles plasmáticos en el tallo hipofisiario: 6 ng/ml. 5 a 10 veces que en plasma periférico. Suficiente para↓PRL Un estímulo: - ↑PRL : ↓DA en vasos portales

Dopamina En humanos: Infusión de DA: ↓PRL basal y estimulado. Bloqueo de receptores DA: ↑PRL

TIDA Pathway Axones liberadores de DA en eminencia media: Origen: porción dorsal del núcleo arcuato y porción inferior del núcleo ventromedial Tubero-infundibular DA

TIDA Pathway El DA que pasa por el TIDA: Se une a receptores D2 en las células del lactotrópo. Inhibición de DA sobre PRL: Puede tener un bloqueo parcial por estrógenos Acción directa sobre el gen PRL

TIDA Infusiones de DA en mujeres en la fase folicular resulta en una supresión mayor de PRL que infusiones de la misma dosis administradas en fase folicular tardía o periovulatoria. Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

TRH * Normalizadas ambas con tiroxina PRFs ↑PRL Dosis mínima para liberar TSH libera PRL. Hipotiroidismo*: TSH↑ PRL ↑ Hipertiroidismo: PRL no bajas No hay respuesta de la PRL a la TRH Normal a la corrección * Normalizadas ambas con tiroxina

GH- releasing hormone PRFs Pacientes con acromegalia: Hiperprolactinemia PRL ↓: extracción del tumor Niños con disfunción neurosecretora de GH: Terapia GHRH: ↑PRL* *Significado clínico desconocido

GnRH PRFs ↑PRL en pacientes con anovulación ↑Anorexia nervosa que ganan peso 24-78% pacientes normales: Respuesta de la PRL a GnRH Depende de la fase del ciclo Fase periovulatoria

GnRH En mujeres postmenopausicas: ↑PRL ↑↑estrógenos Hombres normales: NO ↑PRL Hombres transexuales: - ↑PRL con estrógenos