UTILIDAD TERAPEUTICA DE LAS DROGAS ILEGALES Alfonso Zavaleta MD. Dr. Sci. Jefe Area de Investigaciones, CEDRO Profesor Principal, Facultad de Ciencias y Filosofía, Universidad Peruana Cayetano Heredia Presidente, Sociedad Peruana de Farmacología y Terapéutica Experimental Lima, Perú 08/04/14

Marco regulatorio del uso medicinal de drogas estupefacientes La Convención Unica de las Naciones Unidas de 1961 sobre estupefacientes

La Convención Unica de las Naciones Unidas de 1961 sobre estupefacientes (modificada en 1972) Regula el comercio y distribución de estupefacientes: Art. 30.1. Comercio y distribución están sometidos a licencia. Se exceptúa parcialmente a personas debidamente autorizadas para ejercer funciones terapéuticas o cientificas Art. 30.2 Impide la acumulación de cantidades excesivas de estupefacientes por comerciantes, distribuidores, personas autorizadas o el estado

La Convención Unica de las Naciones Unidas de 1961 sobre estupefacientes (modificada en 1972) Regula el uso medico de estupefacientes: Art. 30.2.b.i. Exigencia del uso de receta medica para el suministro o despacho de los estupefacientes. Peru: Registro del medico que receta estupefacientes en Digemid Uso de formato de receta de ley para estupefacientes Art. 30.2.b.i. Este requisito no se aplicará necesariamente a los estupefacientes que una persona pueda obtener, usar, entregar o administrar legalmente en el ejercicio de sus funciones terapéuticas debidamente autorizadas

Marihuana “Marihuana medicinal” Puede fumarse marihuana para fines medicinales o terapéuticos? Se ha liberalizado el uso de la marihuana fumada?

Mitos y falacias en el uso de la marihuana Falacia “verde” : las drogas naturales son menos dañinas que las sintéticas La marihuana es una droga “suave” Fumar marihuana no produce “daño” “Se ha liberalizado la marihuana para uso médico”

Cannabis (cáñamo o marihuana): Familia: Cannabaceae Orden: Rosales La planta aproximadamente 66 cannabinoides, siendo el principal el (-)-trans-∆9-tetrahidrocannabinol (TCH), un compuesto liposoluble, de lenta eliminación

Prevalencia de Vida de Drogas Ilegales en la Población Urbana Peruana (de 12 a 50 años)

TCH (-)-trans-∆9-tetrahidrocannabinol (THC) De 0.5 a 5% en Cannabis 10 a 28% en Hachís (resina gomosa de las flores de las plantas hembras) Existen variantes de cannabis de elevado contenido de ∆9- THC (Super K, Super shunk) Liposoluble Difícil de eliminar, se deposita en el cerebro, hígado y gónadas.

El sistema Cannabinoide Hay dos tipos de receptores cannabinoides en el cuerpo: Los receptores CB1 se encuentran en el Sistema Nervioso Central, y otros tejidos como intestinos y pulmones y los receptores CB2 en las células del sistema inmune.

Sitios de Unión del THC Síntomas de intoxicación : excitación, depresión y alucinaciones. Los efectos psicológicos aparecen si es que se excede la dosis tolerada por el individuo. Bajo su acción se ponen de manifiesto trastornos de las funciones cognoscitivas, la percepción, el tiempo de reacción, el aprendizaje y la memoria.

Se publicita el uso “medicinal” de la marihuana ¿Puede fumarse marihuana para fines medicinales o terapéuticos? ¿Se ha liberalizado el uso de la marihuana fumada?

Supuestos usos potenciales medicinales benéficos del Cannabis Antiinflamatorio – artritis reumatoide Dolor (crónico y neuropático) Diarrea (enfermedad de Crohn) Distonía Esclerosis múltiple Glaucoma Bloqueo de la memoria negativa en el desorden de estrés postraumático Vómitos por quimioterapia Epilepsia Mejora del apetito en pacientes con Sida Tratamiento enfermedad de Huntington beneficio en arterosclerosis Reducción del tamaño del infarto cerebral Tratamiento adyuvante en cáncer de próstata Greydanus DE, Hawver WK, Greydanus MM, Merrick J. Marijuana Current concepts. Frontiers in Public Health. 2013; 1 (article 42): 1-15. doi: 1-.3389/pubh.2013.00042

Planta de cannabis atrae notoriedad y controversia Su uso ha sido planteado como ultimo recurso para enfermedades en las que los recursos médicos y farmacológicos han fallado: nauseas y vómitos intratables con quimioterapia para el cáncer, o anorexia en pacientes con SIDA. Esta es la misma sustancia utilizada para uso recreacional o abuso (adicción), por ello tiene los mismos efectos y riesgos. Bostwick J. Blurred Boundaries: The therapeutics and politics of medical marijuana. Mayo Clinics procceedings. 2012; 87 (2): 172-186.

Efectos del uso de marihuana en el ser humano FISIOLOGICOS: Taquicardia Inyección Conjuntival Sequedad de la boca y la garganta Aumento del apetito Vasodilatación Broncodilatación Disminución del ritmo respiratorio CONDUCTUALES: Euforia/Relajación Percepción del tiempo Alterada Falta de concentración Deficiencia en el aprendizaje y la memoria Cambios de estados de ánimo Reacciones de pánico Reacciones psicóticas (Paranoia) en personas suscptibles Sindrome amotivacional

Cancer (principalmente del pulmon) Principal restricción: El uso de marihuana no es gratuito (efectos tóxicos) Cancer (principalmente del pulmon) Transtornos reproductivos (hombres y mujeres) Transtornos inmunologicos (Deficiencia de Celulas T) Transtornos respiratorios Transtornos de la esfera mental, conductual y memoria

Principal restricción: El uso de marihuana no es gratuito (efectos tóxicos) Dependen de la ruta de administración, duración de la exposición, edad, sistema inmunológico del usuario. Alteraciones de la memoria, atención, organización e integración mental. alucinaciones, delirio, despersonalización, ansiedad, amnesia, agitación, exacerba esquizofrenia Bronquitis crónica, tos, enfisema pulmonar, fibrosis pulmonar y cáncer en vías respiratorias Disminuye resistencia inmunológica, incrementa la propension a infecciones. Baja los niveles de testosterona, mala producción espermática, baja movilidad y viabilidad, ruptura de ciclo ovulatorio Agudo: taquicardia;  o  de la presión sanguínea.

La posición española (conservadora) “Se han encontrado revisiones sistemáticas del empleo de cannabinoides en el control de las náuseas y vómitos en pacientes sometidos a quimioterapia y control del dolor”. “No se encontró suficiente evidencia para respaldar el uso de cannabinoides en otras indicaciones.” Se privilegia el uso de derivados sinteticos mas no la planta fumada. Agencia de evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía. Utilidad terapéutica del Cannabis. Utilidad terapéutica del Cannabis. Informe 3/2005. Sevilla, Consejería de Salud, Junta de Andalucía.

Los cannabinoides sintéticos en medicina Dronabinol (Marinol) Aprobado FDA en 1985 Fabricante: Unimed Pharmaceuticals Inc Droga de prescripción (Schedule 3, DEA) Uso: Tx nauseas y vomitos post quimioterapia, perdida del apetito en SIDA. Costo Tto US$ 200 a US# 800/mes

Los cannabinoides sintéticos en medicina Nabilona (Cesamet) Aprobado FDA en 1985 Fabricante: Valeant Pharmaceuticals International Droga de prescripción (Schedule 2, DEA) Uso: Tx nauseas y vomitos post quimioterapia con muchos efectos colaterales y adversos. Costo Tto US$ 20/capsula x 1 mg. Costo anual US$ 4000

Los cannabinoides sintéticos en medicina Delta 9 Tetrahidrocannabinol 2.7mg / Cannabidiol 2.5 mg(Sativex) Aprobado por Canada en 2006 con condiciones y en paises europeos en 2010. Fabricante: Bayer Company Droga de prescripción (Schedule 2, DEA) Uso: Uso en inhalador (8 pulverizaciones/dia) en sindrome de vejiga hiperactiva, y esclerosis multiple. Costo Tto 1 vial /10 dias US# 124.95, o US% 375 mensual

Sativex en Inhalador

Verdades y Falacias de los supuestos usos medicinales promisorios

Propaganda pro uso de hoja de marihuana basado en el Drobinol (sintetico) y otros cannabinoles Dolor enfermedad terminal Nauseas Vómitos Glaucoma Sistema Inmune Espasticidad

Rol de cannabinoides en cáncer Cuidado paliativo del dolor, náuseas, vómitos, apetito en pacientes con cáncer Propiedades antitumorogénicas: Delta 9 THC, Anandamida y cannabidiol. Los resultados son incongruentes, y diferentes en diferentes celulas tumorales y parecieran deberse a diferencias en la presencia de receptores en los diferentes tipos de tumores in vitro. (glioma, mama, prostata, endotelio, higado y pulmon) Delta 9 THC : proliferativo y anti proliferativo en células de cáncer de mama in vitro, y estudios in vivo en ratones. Los mecanismos son poco claros y no permiten su uso en humanos. Ni la hoja fumada, ni los derivados sintéticos se utilizan actualmente como anticancerígenos Cridge B, Rosengren R. Critical apprisal of the potencial use of cannabinoids in cancer management. Cancer Management and Research. 2013; 5: 301-313.

Cannabinoides para el control de las nauseas y vómitos de la quimioterapia Se revisaron estudios de cannabinoides via oral vs antiemético convencional o placebo : Nabilona via oral(16 estudios) Dronabinol via oral (13 estudios) Levonantradol intramuscular (1 estudio) Como controles se emplearon Placebo (10 estudios) Proclorperazina (12 estudios) Metoclopramida (4 estudios) Domperidona (2 estudios) Biblioteca Cochrane BVS. Tramer R, Carroll D, Campbell F, Reynolds D,Moore R, McQuay H. Cannabinoids for control of chemoteraphy induced nausea and vomiting: quantitative systematic review. BMJ 2001; 323( ) : 16-21.

Cannabinoides para el control de las nauseas y vómitos de la quimioterapia Los autores concluyen que la nabilona oral y el dronabinol oral o intramuscular son superiores a la terapia convencional antiemética en quimioterapia, sin embargo los efectos colaterales (algunos potencialmente benéficos y otros potencialmente peligrosos) son comunes con los cannabinoides . Se sugiere realizar estudios para identificar los pacientes receptores de quimioterapia que mayormente se podrían beneficiar con el uso antiemético de los cannabinoides , e identificar aquellos con mayores riesgos de sufrir eventos adversos neuropsiquiátricos. Biblioteca Cochrane BVS. Tramer R, Carroll D, Campbell F, Reynolds D,Moore R, McQuay H. Cannabinoids for control of chemoteraphy induced nausea and vomiting: quantitative systematic review. BMJ 2001; 323( ) : 16-21.

Cannabinoides para el control de las nauseas y vomitos de la quimioterapia Últimos 20 años se ha demostrado la eficacia antinauseosa y antiemética de agentes bloqueantes del receptor de setotonina 5HT3: Ondansetron. Nabilone (Cesamet, 1970s) , Dronabinol (Marinol, 1985) fueron introducidos antes de los bloqueantes de 5HT3. Estos actúan en receptor CB1 e interactuan en areas serotoninergicas cerebrales, y son efectivos para reducir nauseas y vomitos post quimioterapia, sin embargo su uso esta limitado por los efectos adversos psiquiatricos. No todos los pacientes pueden utilizarlos Parker LA, Rock EM, Limebeer CL. Regulation of nausea and vomiting by cannabinoids. British Journal of Pharmacology. 2011; 163: 1411-1422.

Extracto de planta Cannabis en el tratamiento de espasticidad en Esclerosis Multiple Los autores revisan estudios controlados que comparen el empleo de extractos de planta de marihuana (Contienen Delta 9 THC y cannabidiol) contra placebo. Evalúan seis estudios doble ciego (n=820 pacientes). En cinco de los estudios se encontró disminución de la espasticidad , pero no mejora del tono muscular, con mejora en la motilidad de pacientes con esclerosis múltiple. Un estudio mostro mejora del tono muscular. Los autores concluyen que existe evidencia que los extractos combinados de Delta 9 THC y cannabidiol pueden proveer beneficio terapéutico para los síntomas de espasticidad de los pacientes con esclerosis múltiple. Biblioteca Cochrane BVS. Lakhansande SE, Rowland M. Whole plant cannabis extracts in the treatment of spasticity in multiple sclerosis: a systematic review. BMC Neurology 2009; 9: 59.

Uso del cannabis para reducción de la morbilidad y mortalidad en pacientes con HIV/SIDA El uso de cannabis o su ingrediente activo Delta 9 THC como medicina había sido altamente propagandizado. Se postulaba que los cannabinoles de la planta o el componente sintético dronabinol mejoraba el apetito de pacientes con SIDA y ganaban peso mejorando su calidad de vida. Se revisaron 7 estudios correspondientes a 8 publicaciones. Todos fueron estudios controlados randomizados de corta duracion (21 a 84 días). Solo 4 fueron metodológicamente aceptables. El numero de pacientes incluidos en los estudios es pequeño, lo que limitó el análisis de los datos. Biblioteca Cochrane BVS. Lakhansande SE, Rowland M. Whole plant cannabis extracts in the treatment of spasticity in multiple sclerosis: a systematic review. BMC Neurology 2009; 9: 59.

Uso del cannabis para reducción de la morbilidad y mortalidad en pacientes con HIV/SIDA Dos de los estudios mostraron ganancia de peso en los pacientes. No se confirmo aumento de apetito en los pacientes . N No se evidencio cambios en linfocitos CD4 . Se registró efectos adversos: Psicosis, tos persistente, dificultad de concentración, fatiga , sueno o sedación , incremento de duracion del sueno y salivación reducida. Conclusiones: No se encontró evidencia suficiente que soporte que el cannabis y los cannabinoides tuvieran efectos en la morbilidad y mortalidad de pacientes con HIV/SIDA, El uso de marihuana en HIV/SIDA no pareciera eficaz ni seguro. La evidencia no fue suficiente para justificar la inclusión en la revisión de las medicinas de uso en la practica regulada Lutge E, Gray A, Nandi S. 2009.The medical use of cannabis for reducing morbidity and mortality in patients with HIV/AIDS. Cochrane database of Systematic Reviews. In; The Cochrane Library, Issue 2, Art No CD005175.

Cannabis para Epilepsia La marihuana mostro tener efectos antiepilepticos en animales. No se conocía su efectividad en la epilepsia de humanos. Se evaluaron 4 estudios clinicos controlados (n=48 pacientes), quienes usaron Cannabidiol. Conclusiones: No se obtuvieron resultados concluyentes sobre la eficacia del uso de cannabidiol en el tratamiento de pacientes con epilepsia. Las dosis entre 200 y 300 mg de cannabidiol se mostraron seguras para el pequeño numero de pacientes estudiados Lutge E, Gray A, Nandi S. 2009.The medical use of cannabis for reducing morbidity and mortality in patients with HIV/AIDS. Cochrane database of Systematic Reviews. In; The Cochrane Library, Issue 2, Art No CD005175.

Los analgésicos opioides Los opioides se utilizan desde hace miles de anos en el tratamiento del dolor severo. Sus usos clinicos incluyen: Tratamiento del dolor severo: (Ej: Morfina, heroina, oxicodona, tramadol, fentanilo, meperidina y otros) despues de cirugía, injuria o trauma. Dolor cronico severo en cancer Dolor en artritis degenerativa Anestesia (neurolepto anestesia): Combinacion de fentanilo y droperidol. http://www.painphysicianjournal.com/2008/march/2008;11;S133-S153.pdf http://www.britishpainsociety.org/book_opioid_patient.pdf

Los analgésicos opioides Sus usos clínicos incluyen: Supresión de la tos: Codeína en jarabe Tratamiento de la adicción: Terapia de reducción de daños: aplicación de metadona en pacientes adictos (reemplazo de heroína por metadona). http://www.painphysicianjournal.com/2008/march/2008;11;S133-S153.pdf http://www.britishpainsociety.org/book_opioid_patient.pdf

Cocaína La cocaina es un alcaloide con potente accion adictiva, y propiedades anestésicas locales. Se encuentra incluida en el Programa 1 de la Ley federal de los estados unidos para el control de drogas, y se restringe su uso medico en USA El clorhidrato de cocaina (Boehringer Ingelheim Roxane Inc, Columbus USA), es una solución tópica al 4% (botella de 4 mL) o 10% (Botella de 10 mL), para administración tópica en la mucosa nasal, laringea u oral. A Guidance on the Use of Topical Anesthetics for Naso/Oropharyngeal and Laryngotracheal Procedures. In: http://pendientedemigracion.ucm.es/centros/cont/descargas/documento24991.pdf http://bidocs.boehringer-ingelheim.com/BIWebAccess/ViewServlet.ser?docBase=renetnt&folderPath=/Prescribing+Information/PIs/Roxane/Cocaine/Cocaine+HCL+Topical+Solution.pdf

La cocaína El uso de mate de coca en el tratamiento de la adicción a la cocaína no tiene sustento racional y solo existen escasos reportes peruanos anecdóticos.

Las amfetaminas son aminas simpatomiméticas de fórmula química estructural semejante a la adrenalina. Las más utilizadas, de donde derivan las más modernas drogas de este grupo, son el sulfato de d-anfetamina (dexedrina) y el sulfato de anfetamina racémica (benzedrina).

Las amfetaminas Las indicaciones terapéuticas actuales son muy reducidas. No se recomiendan para reducir el hambre en el tratamiento de la obesidad. Las 2 únicas indicaciones para su uso son : el tratamiento de la narcolepsia (alteraciones del sueño) el déficit de atención infantil ADHD para el que se emplea el metilfenidato vo (Ritalin, Ciba) http://espanol.ninds.nih.gov/trastornos/narcolepsia.htm

Centro de Información y Educación para la prevención del Abuso de Drogas MUCHAS GRACIAS Dr. Alfonso Zavaleta (azavale@terra.com.pe)