DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACOS UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS (Universidad del Perú, DECANA DE AMÉRICA) FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA Biofarmacia y Farmacocinética DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACOS Q.F. Omar Hugo Santa María Chávez Docente Universitario del Departamento Académico de Farmacotécnia y Administración Farmacéutica.

Distribución (Distribution) Conjunto de los fenómenos que rigen el reparto del principio activo (o un metabolito) en el organismo; caracterizados por los parámetros de volúmenes, concentraciones y velocidades de paso. Q.F. Omar Santa María Chávez

Q.F. Omar Santa María Chávez Concepto Desplazamiento del fármaco desde la sangre hacia los órganos en los que debe actuar; así como hacia los órganos que lo van a eliminar. Q.F. Omar Santa María Chávez

Q.F. Omar Santa María Chávez Importancia Elección del medicamento más adecuado para tratar enfermedades localizada en áreas especiales (p.ej., SNC). Valoración del riesgo de los fármacos durante el embarazo y lactancia. Explicar algunas interacciones medicamentosas. Q.F. Omar Santa María Chávez

Q.F. Omar Santa María Chávez Distribución de agua corporal Importante Plasma 3,5 L 5 % Fluido intersticial 12,0 L 17 % Fluido extracelular 15,5 L 22 % Fluido intracelular 26,5 L 19 % Total 42,0 L 60 % Recién nacido 75 % Q.F. Omar Santa María Chávez

FASES DE LA DISTRIBUCIÓN FASE INICIAL Ocurre en los primeros minutos, cuando el fármaco llega a los órganos mejor perfundidos (corazón, riñón, cerebro) Q.F. Omar Santa María Chávez

Q.F. Omar Santa María Chávez FASES DE LA DISTRIBUCIÓN SEGUNDA FASE Depende del flujo sanguíneo regional, pero involucra una mayor masa corporal (cantidad de fármaco relativamente menor). Q.F. Omar Santa María Chávez

MECANISMOS DE LA DISTRIBUCIÓN  FRACCIÓN LIBRE Fracción farmacológica activa: Es la que puede difundir hasta los tejidos Disponible para el metabolismo y excreción. Q.F. Omar Santa María Chávez

Q.F. Omar Santa María Chávez MECANISMOS DE LA DISTRIBUCIÓN FRACCIÓN LIGADA A LAS PROTEINAS Principalmente a las albúminas: No puede difundir a los tejidos. Farmacológicamente inactiva. Q.F. Omar Santa María Chávez

Q.F. Omar Santa María Chávez MECANISMOS DE LA DISTRIBUCIÓN FRACCIÓN LIGADA A LAS PROTEINAS Atraviesa mínimamente las membranas:  No llega a los tejidos  No cruza la BHE.  Se metaboliza con dificultad.  Casi no se excreta.  Sirve como reservorio del fármaco en la sangre. Q.F. Omar Santa María Chávez

Q.F. Omar Santa María Chávez Unión a las proteínas Poco específica. Ambas formas se encuentran en equilibrio dinámico. La fracción ligada se separa de las proteínas, restableciendo la proporción de fracción libre. Existen + 60 tipos de proteínas plasmáticas. Q.F. Omar Santa María Chávez

Q.F. Omar Santa María Chávez Unión a proteínas plasmáticas Q.F. Omar Santa María Chávez

Unión a las proteínas y fracción del fármaco libre Page. Curtis & col. Farmacología integrada. 1998; 5 : 69 Resultado cuando un fármaco (A) es desplazado de su lugar de unión a la proteína por la adición de un segundo fármaco (B). El cambio de la fracción libre es considerable para fármacos sumamente ligados. Q.F. Omar Santa María Chávez

TIPO DE UNIÓN A LAS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS REVERSIBLE  Enlace iónico o electrovalente.  Puentes de hidrógeno, dipolar y de Van der Waals (esteroides hormonales). Q.F. Omar Santa María Chávez

Q.F. Omar Santa María Chávez TIPO DE UNIÓN A LAS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS IRREVERSIBLE  Enlace covalente (metales pesados: Hg, As) y los grupos sulfhidrilo de las proteínas plasmáticas. Q.F. Omar Santa María Chávez

Q.F. Omar Santa María Chávez Proteínas plasmáticas  Albúmina (69 000 D)/ 35-40 g/L  -1-glicoproteína (41 000 D)/0,4-1,0 g/L  Lipoproteína (2 500 000 D)  Globulinas:  -  -  Q.F. Omar Santa María Chávez

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Factores determinantes en la Distribución de Fármacos  Flujo sanguíneo.  Barreras especiales.  Depósito de fármacos.  Secuestro iónico.  Redistribución. Q.F. Omar Santa María Chávez

FACTORES QUE MODIFICAN LA DISTRIBUCIÓN  PROPIEDADES FISICOQUÍMICAS Distribución del fármaco: + liposolubles, no ionizados y < PM.  Flujo sanguíneo  concentraciones en órganos + perfundidos. Q.F. Omar Santa María Chávez

FACTORES FISIOLÓGICOS FACTORES QUE MODIFICAN LA DISTRIBUCIÓN FACTORES FISIOLÓGICOS  Edad Peso, talla y relación tejido magro / tejido graso FACTORES FISIOPATOLÓGICOS Insuficiencia cardiaca  Insuficiencia renal Pacientes quemados Q.F. Omar Santa María Chávez

FACTORES QUE MODIFICAN LA DISTRIBUCIÓN Permeabilidad de las membranas: Característica lipofílica. Mecanismos de transporte. Afinidad del fármaco por tejidos: Naturaleza del tejido. Presencia de receptores. Q.F. Omar Santa María Chávez

FACTORES QUE MODIFICAN LA DISTRIBUCIÓN Barreras especiales BHE Barrera hematomeníngea Barrera placentaria Barrera fetoplacentaria Q.F. Omar Santa María Chávez

FACTORES QUE MODIFICAN LA DISTRIBUCIÓN Depósitos de Fármacos ⃕ Unión a proteínas plasmáticas ⃕ Limita difusión a tejidos ⃕ Disminuye la eliminación Saturable Competencias ⃕ Tisulares ⃕ Proteínas ⃕ Grasa ⃕ Calcio FÁRMACO LIBRE FÁRMACO UNIDO A PROTEÍNAS Q.F. Omar Santa María Chávez

FACTORES QUE MODIFICAN LA DISTRIBUCIÓN Secuestro iónico Por diferencias de pH entre dos compartimentos AH H+ + A- Compartimento 1 Compartimento 2 Q.F. Omar Santa María Chávez

FACTORES QUE MODIFICAN LA DISTRIBUCIÓN Redistribución Efectos de los fármacos pueden cesar por la redistribución desde su sitio de acción hacia otros órganos. Se observa con Fármacos muy liposolubles captados de forma rápida por el cerebro. Concentración cerebral Sangre Q.F. Omar Santa María Chávez

Q.F. Omar Santa María Chávez Volumen de distribución Parámetro utilizado para expresar las características de distribución de un fármaco. Relaciona la cantidad de fármaco en el organismo con la concentración plasmática determinada a un tiempo dado. Vd = Cantidad del fármaco en cuerpo (dosis)/C plasmática Q.F. Omar Santa María Chávez

Volumen aparente de distribución Espacio teórico obtenido mediante cálculo y no coincide con ningún espacio anatómico real. Vd = Dosis administrada Concentración del fármaco en plasma circundante Q.F. Omar Santa María Chávez

Modelo bicompartamental X0 X C V X2 V2 K12 t = 0 K21 Km Ku m Xu Q.F. Omar Santa María Chávez

Q.F. Omar Santa María Chávez Compartimentos Compartimento central  Sangre y órganos muy perfundidos (riñón, hígado, pulmones).  Distribución inmediata del del fármaco. Q.F. Omar Santa María Chávez

Q.F. Omar Santa María Chávez Compartimentos Compartimento periférico  Músculo, tejido adiposo, hueso.  Acceso lento.  Equilibrio entre compartimentos transcurrido un tiempo desde la administración del fármaco. Q.F. Omar Santa María Chávez

Q.F. Omar Santa María Chávez Valores típicos del volumen aparente de distribución de algunos fármacos (Vd = volumen de distribución) Q.F. Omar Santa María Chávez Page. Curtis & col. Farmacología integrada. 1998; 5 : 69

Distribución para un fármaco ácido Page. Curtis & col. Farmacología integrada. 1998; 5 : 69 Q.F. Omar Santa María Chávez

Distribución para un fármaco básico Page. Curtis & col. Farmacología integrada. 1998; 5 : 69 Los fármacos básicos tiene en general concentraciones más bajas en circulación que en otros compartimentos corporales Q.F. Omar Santa María Chávez