ATEROSCLEROSIS Ana García Campos. MIR III Cardiología Tutor: José Ángel Rodríguez Fernández 21 enero 2009

ATEROSCLEROSIS  se caracteriza por: ATEROSCLEROSIS MÚSCULO LISO MACRÓFAGOS LÍPIDOS NECROSIS COLÁGENO PROLIFERACIÓN INFLAMACIÓN

ATEROSCLEROSIS (Evolución temporal) NORMAL ESTRÍA GRASA PLACA COMPLICADA PLACA FIBROADIPOSA PLACA VULNERABLE 1º decenio3º decenio4º decenio Strong JP. JAMA 1999;284:727 Libby P. Circulation 2001;104;

LA ARTERIA NORMAL ÍNTIMA ENDOTELIO Proteoglicano HEPARAN SULFATO MEMBRANA BASAL LÁMINA ELÁSTICA INTERNA MEDIA ADVENTICIA LÁMINA ELÁSTICA EXTERNA

ENDOTELIO: Funciones HOMEOSTASIS SANGUÍNEA (EQUILIBRO PRO-/ANTI-COAGULANTE) -MODULACIÓN TONO VASOMOTOR -REDISTRIBUCIÓN DEL FLUJO SANG (SUSTANCIAS VASOACTIVAS) Regula PROLIFERACIÓN CELULAR OXIDACIÓN DE LDL MEMBRANA SEMIPERMEABLE EQUILIBRIO local PRO-/ANTI-INFLAMATORIO NO

Inducida/empeorada por: -ESTRÉS OXIDATIVO -LDL oxidadas -Tabaco -Resistencia a Insulina -< HDL… - Alteración PATRÓN DE FLUJO SANGUÍNEO -HTA… < producción NO AC induce vasoconstricción > expresión moléc adhesión EFECTOS NO: Inhibidor adhesión plaquet. Reduce potencial Pro-Trombótico endotelial Inhibe adhesión monocitos DIAGNÓSTICO: Difícil Infusión selectiva intracoronaria de Acetilcolina  Medida de la respuesta del diámetro del vaso  cálculo de la velocidad pico del flujo coronario ECO de arteria braquial durante hiperemia reactiva NO Vit C: Kaufmann PA. Circulation 2000;102:1233 L-Arginina: Maxwell AJ. JACC 2002;39:37 - Revertida/atenuada por: -Corrección de DL (dieta / Estatinas) -IECA (Quinalapril) -Antioxidantes (Vit C, E, Folato) -Flavonoides -L-Arginina -Ejercicio aeróbico -Estrógenos NO En la DISFUNCIÓN ENDOTELIAL: Adhesión plaquet. facilitada Estado endotelial Pro-Trombótico Entrada de Monocitos  inflamación Proliferación celular en íntima ENDOTELIO: Disfunción Endotelial Ejercicio: DeSouza CA. Circulation 2000;102:1351 IECA: Anderson TJ. JACC 2000;35:60

 FRCV clásicos  “Disfunción endotelial”  Efectos hemodinámicos (tipo de flujo…)  Factores inflamatorios/inmunológicos  Endotoxinas…  Hipoxia  Homocisteina  ¿agentes infecciosos? (virus, bacterias) PATOGENIA

ESTRÉS OXIDATIVO NADH/ NADPH LDL-Ch oxidado macrófago Proteoglucano LDL-Ch oxidadas: -Disrupción superficie endotelial -Citocinas proinflamatorias -> agregación plaquetaria HDL DIETA ATEROGÉNICA ACUMULACIÓN DE LÍPIDO EXTRACELULAR

Receptores “LIMPIADORES” Familia A CD 36 Macrosialina ACUMULACIÓN DE LÍPIDO INTRACELULAR

INFILTRACIÓN LEUCOCITARIA VCAM-1 ICAM-1 Selectina p Selectina E * * * * * * MCP-1 IL-8 * * * MARGINACIÓN EMIGRACIÓN

Papel de la INFLAMACIÓN * * * * * INM. INNATA INM. ADAPTATIVA * * * * * * γ + Th1 Th2 - IL-10 Th1: - IFNγ -Ligando CD40 -TNFα

INFLAMACIÓN PCR ¿Efecto directo en la aterogenia? -Se encuentra en las lesiones -Se une a LDL  facilita su captación por macrófagos -Induce expresión de molec. de adhesión -Su administración a animales favorece la aterosclerosis. Zwaka TP. Circulation 2001;103:1194 Pasceri V. Circulation 2000;102: Reactante de fase aguda. -Producido por hepatocitos, tej adiposo y macrófagos - FUNCIÓN: activa el complemento, interviene en fagocitosis - Predictor independiente de eventos CV - Tto con Estatinas de pacientes sanos con PCR elevada y LDL normal, disminuye eventos CV JUPITER N Eng J Med 2008; 359: En prevención secundaria (C isquémica) - Tto con Estatinas a altas dosis reduce la progresión de la aterosclerosis por su efecto sobre LDL y PCR REVERSAL N Engl J Med 2005;352: Polimorfismos del gen de PCR asociados a niveles elevados de PCR no se asocian en sí mismos a un riesgo CV elevado “En contra” N Engl J Med 2008;359:1897. “A favor”

RESUMEN NADH/ NADPH * * * * * * * * * Modificado de: Faxon DP, Fuster V, Libby P. Circulation 2004;109:2617

FOCALIDAD HETEROGENEIDAD ESPACIAL: - Predilección por: -Lugares proximales -Bifurcaciones -Vasos muy ramificados  ¿base hidrodinámica? Aorta Abdominal Prevalencia de Estrías Grasas % Prevalencia de ateromas % Edad, a (n=559) Edad, a (n=610) Modificado de: Strong JP. JAMA 1999;284:727 Hagiwara H. Circulation 1998;98:2584

CLASIFICACIÓN AHA Stary HC. Circulation 1995;92: I II III LES INICIAL ESTRÍA GRASA PREATEROMA

Stary HC. Circulation 1995;92: IVV VI ATEROMA FIBROATEROMA PLACA COMPLICADA CLASIFICACIÓN AHA

ESTENOSIS ARTERIAL Schoenhagen P. Circulation 2000;101:598 Bezerra HG. Cardiovasc Pathol 2001;10:189 Pasterkamp G. Cardiovasc Res. 2000;45(4): LEE REMODELADO NEGATIVO < Área de placa Angina Estable Fibrosis REMODELADO POSITIVO > Área de placa SC Agudos Lesiones ecolucentes en IVUS (> contenido lipídico)

ROTURA DE PLACA Y TROMBOSIS PLACA VULNERABLE: - Cubierta fibrosa fina - Ausencia relativa de cél m lisas - Acumulación importante de macrófagos y lípidos DESEQUILIBRIO ENTRE FUERZAS - que inciden sobre placa y - resistencia mecánica de la cubierta fibrosa DEGRADACIÓN DE MATRIZ EXTRACELULAR - metaloproteasas - Fagocitosis I II Fuster V. JACC 2005;46: TROMBOSIS: -Sustrato trombogénico dependiente de la placa (lípidos, trombo residual, macrófagos) y FT -Grado de estenosis -Equilibrio coagulante sistémico (FRCV clásicos + FT circulante)

EROSIÓN SUPERFICIAL Y TROMBOSIS PLACA VULNERABLE: -Cubierta fibrosa fina -Ausencia relativa de células musculares lisas -Acumulación importante de macrófagos y lípidos MECANISMO DESCONOCIDO - IAM en mujeres, hiperTG y DM - Apoptosis? “Descamación” por metaloprot.?

PLACA VULNERABLE (la futura “placa responsable”) Naghavi M. Circulation 2003;108: CRITERIOS MAYORES: -Inflamación activa (monocitos/macrófagos) -Cubierta fina con gran núcleo lipídico -Erosión endotelial con agregación plaquetaria superficial -Placa fisurada -Estenosis >90% CRITERIOS MENORES: -Nódulo superficial calcificado -Amarillo brillante -Hemorragia intra-placa -Disfunción endotelial -Remodelado positivo TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS: RMN TAC OCT IVUS PET HISTOLOGÍA VIRTUAL … ¡NINGUNA TÉCNICA AISLADA ES EFICAZ!

MIOCARDIO VULNERABLE PLACA VULNERABLE vs PACIENTE VULNERABLE Naghavi M. Circulation 2003;108: Naghavi M. Circulation 2003;108: SANGRE VULNERABLE MIOCARDIO VULNERABLE PLACA VULNERABLE PACIENTE VULNERABLE MARCADORES DE VULNERABILIDAD “SANGUÍNEA”: -Marcadores de Hipercoagulabilidad (fibrinógeno, Dim D…) -Activación y agregación plaquetaria aumentadas -Aumento de Factores de Coagulación -Actividad fibrinolítica endógena disminuida -Viscosidad aumentada -Hipercoagulabilidad transitoria (tabaco, deshidratación…) CON ISQUEMIA MIOCÁRDICA -Alteraciones ECG -Trastorno de perfusión y viabilidad -Contractilidad anormal SIN ISQUEMIA MIOCÁRDICA : -Hiperactividad simpática / autonómica -HVI -Cardiomiopatía / Miocarditis -Valvulopatía -Trastornos electrofisiológicos… MARCADORES DE TRASTORNOS SISTÉMICOS: -Perfil lipídico alterado -Marcadores de inflamación: PCR, CD40l, leucocitosis -Hiperglucemia -Marcadores de apoptosis -Marcadores de peroxidación lipídica… PLACA VULNERABLE SANGRE VULNERABLE

PACIENTE VULNERABLE Guías SHAPE Naghavi M. Am J Cardiol 2006; 98: 2H

Bild DE. Circulation Mar 15;111(10): Clouse ME. Circulation 2006;113:125 Morcillo C. Rev Esp Cardiol. 2007;60: SCORE DE CALCIO CORONARIO -TAC multicorte sin contraste - Score  correlación lineal con área total de placa  se relaciona con riesgo de eventos -Alta Sensibilidad para detectar Ca -Alto VPN - Score 0  muy alto VPN - Diámetro área de Calcio : (pobre correlación con gº estenosis)  1 mm: estenosis ligera  3mm: estenosis significativa SCORE de Calcio RIESGO CV 0BAJO 1-100MEDIO >100ALTO PACIENTE VULNERABLE Guías SHAPE GROSOR ÍNTIMA-MEDIA CAROTÍDEA - ECO 2D  imagen longitudinal de la carótida común  Promedio de 5 medidas  Imagen en diástole - Normal <1mm Interfase media-adventicia Interfase luz- íntima

¿¿REGRESIÓN?? Disminución LDL y volumen de ateroma Disminución PCR y volumen de ateroma REVERSAL N Engl J Med 2005;352:29-38.

CASOS ESPECIALES: REESTENOSIS tras la intervención arterial Tras angioplastia con balón  estenosis recidiva a los 6 meses en 1/3 casos REMODELADO NEGATIVO (constricción de adventicia) + STENT REESTENOSIS -Depende únicamente de la íntima. - Tejido mixomatoso:  cels m lisas  matriz extracelular laxa y muy hidratada Pasterkamp G. Cardiovasc Res. 2000;45(4):843-52

MECANISMOS INMUNITARIOS LIPOPROTEÍNAS ARTERIOPATÍA ASOCIADA AL TRASPLANTE HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR -Excéntrica - Focal - Lípidos -Concéntrica - Difusa - Sin núcleo lipídico Mayoría de los casos Rahmani M. Circulation Res. 2006;99: CASOS ESPECIALES: ATEROSCLEROSIS ACELERADA tras el Trasplante Cardiaco

METALOPROTEASAS (MMP) DEGRADACIÓN de colágeno y elastina Th2 APOPTOSIS de cel m lisas de media y adventicia CASOS ESPECIALES: ENFERMEDAD ANEURISMÁTICA Predomina el componente APOPTÓTICO / DESTRUCTIVO

INFECCIÓN CRÓNICA Inducción de un estado inflamatorio sistémico Endotoxinas bacterianas circulantes HSP60 Cambios hemodinámicos… Daño vascular directo Blankenber S. Circulation. 2001;103:2915 Horne BD. Circulation. 2003;107:258 CMV: - > expresión receptor “scavenger” - > respuesta de la íntima a la lesión vascular - se asocia a > marcadores inflamación (PCR, IL6)  Tto con Estatinas Chlamydia pneumoniae  X Coxsackie B: MS por IAM H pylori: IAM prematuro ?? “CARGA INFECCIOSA” CORRELACIÓN CON: -Presencia y severidad de Enf Coronaria -Riesgo de IAM y muerte -Disfunción endotelial CASOS ESPECIALES: INFECCIÓN Y ATEROSCLEROSIS Andreoletti L. JACC 2007;50:2207 Rupprecht HJ. Circulation 2001; 104:25