CRIBADO FENOTÍPICO DEL SD. MAMA-OVARIO-HEREDITARIO: ASOCIACIÓN ENTRE CÁNCER DE MAMA TRIPLE NEGATIVO (CMTN) y BRCA1. Sesión Plenaria I Simposio Nacional SEOM -Madrid 2010 Discusión sobre la mejor comunicación presentada por un residente Begoña Graña Suárez Vall d’Hebron Institut d´Oncología (VHIO) bgrana@vhebron.net

¿Por qué necesitamos identificar portadores de mutación en BRCA1/2? Puede modificar la decisión de tratamiento quirúrgico: Cirugía conservadora vs. Mastectomía bilateral reductora de riesgo -Robson et al. Cancer. 2005 Jan 1;103(1):44-51. - Malone KE et al. J Clin Oncol 2010;28:2404-10. Impacta en la decisión de realizar salpingooforectomía bilateral reductora de riesgo -Metcalfe et al. Gynecol Oncol 2005;96:222-6. -Rebbeck TR et al. J Natl Cancer Inst 2009;101:80-7 -Domchek, S et al. JAMA. 2010; 304:967-975. Repercute en el asesoramiento genético y recomendaciones a otros familiares - Chen S et al. J Clin Oncol 2007;25:1329-33. Puede influir en la elección del tratamiento sistémico (i.e. Inhibidores de PARP) -Gelmon, K. A et al. J. Clin. Oncol. 28 (15 Suppl.), a3002 (2010). -Isakoff, S. J. et al. J. Clin.Oncol. 28 (15 Suppl.), a1019 (2010).

¿Cuáles son las limitaciones para identificar portadores de mutación en BRCA1/2? Los criterios de selección de individuos están basados en la historia familiar -Guía clínica SEOM cáncer hereditario. Clin Transl Oncol (En prensa) La historia familiar es incompleta, imprecisa y con frecuencia NO informativa - Weitzel JN et al. JAMA. 2007 Jun 20;297(23):2587-95.

¿Existe un patron fenotípico típico del CM asociado a mutaciones en BRCA1/2 ? Numerosos estudios demuestran que portadoras BRCA1+ presentan CM TN (RE-RP-HER2-) - Lakhani S et al (BCLC) J Clin Oncol. 2002 May 1;20(9):2310-8. - Honrado E et al. Mod Pathol. 2005 Oct;18(10):1305-20. La expresión de CK5/6 y CK14 (fenotipo basal) aporta información adicional sobre BRCA1. Los CM BRCA1+ presentan un perfil de expresión génica característico del fenotipo basal. - Lakhani S et al. (BCLC) Clin Cancer Res. 2005 Jul 15;11(14):5175-80. -Sorlie T et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Jul 8;100(14):8418-23.

Series publicadas identificando mutaciones en BRCA1(2) en mujeres con CMTN

Estudio multicéntrico y académico Muestra adecuada (n:92) Análisis de estudio Pajares et al. FORTALEZAS Estudio multicéntrico y académico Muestra adecuada (n:92) Prevalencia global mutación (7.6%) similar a series comparables (Young et al.) Análisis de subgrupos : prevalencia de mutaciones en BRCA1+ mayor en: - <35 años (12.5% χ² p< 0,0001) - Historia familiar NI (13.1%χ² ns) - GIII (12.5% χ² p< 0,0001) LIMITACIONES Sesgos de selección: - Retrospectivo - Muestra seleccionada UCG/Mama? No información sobre fenotipo basal (CK) No se estudia BRCA2.

¿Incorporación del pa trón fenotipicp del CM a los modelos de predicción de ser portador de mutación germinal en BRCA1(2)? - Mavaddat et al. Breast Cancer Research 2010, 12:R28

¿Es COSTE-EFICAZ estudiar BRCA1 teniendo en cuenta las características fenotípicas del CM - Janice S et al. JCO.2010.28.0719

CONCLUSIONES: “Take-Home message” En población de riesgo para CM hereditario es imprescindible identificar portadores de mutación en BRCA1/2 para una correcta prevención, reducción de riesgo y tratamiento. Los criterios clínicos de sospecha de ser portador son limitados porque la historia familiar puede ser incompleta, imprecisa y con frecuencia NO informativa. Los tumores asociados a mutaciones germinales en BRCA1 son con mayor frecuencia triples negativos y/o fenotipo basal. El estudio Pajares et al. determina en una serie española que el porcentaje de mutaciones BRCA1 en pacientes triple negativo < 50 años y sin Hª familiar de riesgo es de 7,6% y se asocia a una edad joven, alto grado histológico, estadio avanzado. Métodos de cribado basados en características fenotípicas mejoran la tasa de detección de portadores . Señalar que NO todos los CM asociados a BRCA1 son triple negativos, y algunos CMTN se asocian a mutaciones en el gen BRCA2.

GRACIAS POR LA ATENCIÓN