Estado actual de los genes de baja penetrancia en cáncer Introducción Estado actual de los genes de baja penetrancia en cáncer Ana Osorio Grupo de Genética Humana CNIO, Madrid.

Adaptado de Fletcher and Houlston, 2010 Adaptado de Fletcher and Houlston, 2010. Nature Reviews Cancer 10: 353-361

Los genes BRCA1 y BRCA2 5-10% Otros 20% BRCA1 45% BRCA2 35% Introducción Los genes BRCA1 y BRCA2 Otros 20% 5-10% BRCA1 45% Cuando se identificaron los genes BRCA1 y BRCA2, se pensó que estarían implicados en la mayor parte de los casos de cáncer de mama hereditario, estando BRCA1 más relacionado con las familias en las que además aparecían casos de cáncer de ovario y BRCA2 con la presencia de varones afectos de cáncer de mama. BRCA2 35% Ford et al., Lancet (1994); 343 : 692-695 Easton et al., Am J Hum Genet (1995); 56: 265-271

Los genes BRCA1 y BRCA2 Others 20% BRCA1 BRCA ½ ~25% 45% BRCAX ~75% Introducción Los genes BRCA1 y BRCA2 Others 20% BRCA ½ ~25% BRCA1 45% BRCAX ~75% BRCA2 35% Posteriormente se vio que el porcentaje de familias atribuibles a mutaciones en BRCA1 y BRCA2 era mucho más bajo de lo que se había pensado y actualmente se acepta que estos dos genes no explicarían más de un 25% de la agregación familiar observada, aunque la proporción puede variar entre poblaciones.

Búsqueda de nuevos genes de susceptibilidad: BRCAX Introducción Búsqueda de nuevos genes de susceptibilidad: BRCAX Posteriormente se vio que el porcentaje de familias atribuibles a mutaciones en BRCA1 y BRCA2 era mucho más bajo de lo que se había pensado y actualmente se acepta que estos dos genes no explicarían más de un 25% de la agregación familiar observada, aunque la proporción puede variar entre poblaciones.

Otros genes implicados en CMOH: el modelo poligénico Introducción Otros genes implicados en CMOH: el modelo poligénico Dado que desde la identificación de BRCA1 y BRCA2 no se han encontrado otros genes de susceptibilidad de alta penetrancia implicados exclusivamente en el cáncer de mama/ovario hereditario, desde hace unos años se viene aceptando la teoría del modelo poligénico. Según este modelo, el exceso de agregación familiar de la enfermedad se explicaría por la combinación de varios alelos de moderada/baja penetrancia que se acumularían en familias. Ponder et al., 2005. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 70:35-41

Tres clases de alelos de susceptibilidad en cáncer Adaptado de Fletcher and Houlston, 2010. Nature Reviews Cancer 10: 353-361

Estrategias de identificación de LPG/MPG Gen candidato Genome Wide Association Study (GWAS) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/ http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/

Estrategias de identificación de LPG/MPG: estudios de asociación Pharoah et al., 2004. Nature Reviews Cancer 4: 850-860

Genes de moderado riesgo implicados en CMOH: CHEK2 Introducción Genes de moderado riesgo implicados en CMOH: CHEK2 En los últimos años se han identificado algunas de estas variantes de moderado riesgo en distintos genes como CHEK2.

The CHEK2-Breast Cancer Consortium, Nat Genet (2002); 31: 55-59 Introducción En un trabajo colaborativo publicado en 2002, se vio que la variante 1100delC en el gen CHEK2 aparecía con más frecuencia en casos familiares no asociados a BRCA1/BRCA2 que en controles, por lo que se sugirió que podría explicar parte del riesgo encontrado en estas familias. Este resultado ha sido validado en estudios posteriores, aunque existen diferencias entre poblaciones. The CHEK2-Breast Cancer Consortium, Nat Genet (2002); 31: 55-59

Introducción La segregación de la variante con la enfermedad no es completa en estas familias, por lo que no se puede considerar un gen de alta penetrancia, si no de moderada, doblando el riesgo para el desarrollo de cáncer de mama en las mujeres portadoras.

Population frequency of CHEK2 1100delC in european countries >1% 0.5-1% 0.1-0.5% <0.1% Adapted from Hollestelle et al., 2010. Current Opinion in Genetics and Development 20: 1-9.

Genes de moderado riesgo en población española

Genes de moderado riesgo implicados en CMOH: genes FANC Introducción Genes de moderado riesgo implicados en CMOH: genes FANC Algunos de los genes implicados en la Anemia de Fanconi, también han sido evaluados como posibles genes de susceptiblidad para el cáncer de mama. Estos estudios partieron del descubrimiento de que las mutaciones en el gen BRCA2, cuando aparecen de forma bialélica confieren un fenotipo de Anemia de Fanconi. Por el momento se sabe que dos de los genes de la ruta, FANCJ/BRIP1 y FANCN/PALB2, se comportan como genes de moderado riesgo implicados en cáncer de mama familiar. I Adaptado de Rahman et al., 2007. Human Molecular Genetics 16(R1)

Introducción Nat Genet. 2007 Feb;39(2):165-7 Nat Genet. 2006 Nov;38(11):1239-41 Al igual que ocurre con la variante en CHEK2, las variantes en FANCJ/BRIP1 y FANCN/PALB2 no segregan con la enfermedad al 100%.

Análisis de MPG en población española Genes de moderado riesgo en población española

Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) Cambios de un solo nucleótido en la secuencia de DNA Presentes en al menos 1% de la población general Representan la forma más abundante de variación genética (10 millones con MAF>1%, 5 millones con MAF>10%) Fácilmente identificables con las técnicas disponibles

Desequilibrio de Ligamiento (LD) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/ http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/ http://www. 1000genomes.org

90 loci de susceptibilidad al cáncer identificados mediante GWAs El incremento en el riesgo es muy bajo en general (OR<1.5) Casi todos muestran un efecto de dosis por alelo El efecto en la función en general es desconocido La mayoría son específicos de tejido Adaptado de Fletcher and Houlston, 2010. Nature Reviews Cancer 10: 353-361

18 alelos de bajo riesgo en cáncer de mama identificados en 5 GWAs Ghoussaini and Pharoah, 2009. Futur Oncol 5: 689-701 Turnbull et al., 2010. Nat Genet 42: 504-507

Diferencias por subtipo histológico en cáncer de mama Mavaddat et al., 2010. Molecular Oncology 4: 174-191

Introducción Mutaciones en BRCA1 y BRCA2: penetracia incompleta expresividad variable Breast Ca 45y. BRCA1 + BRCA1 + Prostate Ca. BRCA1 + Incluso a nivel intrafamiliar existen diferencias en el fenotipo de los pacientes portadores de mutación, poniendo de manifiesto la existencia de otros factores genéticos y medio-ambientales modificadores del fenotipo. Existen dos proyectos internacionales cuyo objetivo es la búsqueda de estos factores. Breast Ca. 35y. Breast Ca. 32,45y. Breast Ca. 39y. BRCA1 + BRCA1 + BRCA1 + IBCCS: International BRCA1/2 Carrier Cohort Study CIMBA: Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1 and BRCA2

Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1 and BRCA2 (CIMBA) Introducción Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1 and BRCA2 (CIMBA) Algunas publicaciones recientes evaluando el efecto de distintos factores genéticos sobre el fenotipo de las pacientes portadoras de mutaciones en BRCA1/2 GGCC y AATT son los genotipos extremos combinados de FGFR2 y TOX3 (Adaptado de Antoniou et al., 2008b. Am J Hum Genet. 82: 937-948)

Feng L et al. Genes Dev. 2009;23:719-728

Modelo actual en cáncer de mama ¿Cómo se explica el exceso de riesgo familiar?: the dark matter Ghoussaini and Pharoah, 2009. Futur Oncol 5: 689-701

Limitaciones de los GWAs Es necesario identificar las variantes causales Variantes comunes con efectos más pequeños pueden haberse perdido por falta de poder estadístico Otro tipo de variantes como CNV, reordenamientos estructurales o expansiones por repetición de microsatélites Interacciones complejas Variantes raras asociadas con riesgos más altos (ultrasecuenciación)

Conclusiones Mediante estudios de asociación se han identificado otros dos grupos de alelos de susceptibilidad dependiendo de su frecuencia en la población general y el riesgo asociado, que explican una parte del exceso de riesgo familiar. Con el conocimiento que tenemos actualmente, no se recomienda tomar decisiones clínicas basadas en la presencia/ausencia de estos alelos de riesgo salvo en casos muy concretos. La estrategia GWAS parece la más prometedora para detectar genes de baja penetrancia pero aún presentan muchas limitaciones (identificación de las variantes causales, validación de resultados, estudios funcionales, modelos de riesgo, identificación de variantes raras, etc).