R2MI ALINE GARCIA ARTEAGA CANCER DE PROSTATA R2MI ALINE GARCIA ARTEAGA

Sexta causa de muerte a nivel mundial Segunda causa de muerte en E.U 2009 diagnostico de192.000 casos nuevos 27.000 defunciones Mayor afección en afroamericanos 2:1 familiar de primer grado 7:1 afección de dos o mas familiares -Prostate cancer has increased in frequency, due in part to the widespread availability of serum prostate specific antigen (PSA) testing - quizá dependientes de las concentraciones mayores de testosterona (neoplasia intraepitelial de la próstata ) CA Cancer J Clin 2009; 59:225.

ANATOMIA DE LA PROSTATA Complejos venosos prostaticos y vena dorsal: funcion erectil Esfinter urinario Compuesta por glandulas tubuloalveolares y celulas epiteliales : APE Conversion de testosterona en dihidrotestosterona por 5 a - reductasa La próstata es una glandula exocrina está situada en la pelvis, rodeada por el recto, la vejiga,complejos venosos prostaticos y la vena dorsal, que se encargan de la función eréctil, y el esfínter urinario, que controla pasivamente el flujo de orina. La próstata está compuesta de glándulas tubuloalveolares . Las células epiteliales producen antígeno prostático específico (prostate-specific antigen, PSA) y fosfatasa ácida. La enzima reductasa 5 transforma la testosterona, que es el principal andrógeno circulante, en dihidrotestosterona en la próstata (metabolito activo de la testosterona encargado del desarrollo y manteninimiento de los caracteres masculinos)

Estroma fibromuscular anterior 4 zonas anatomicas: Periferica Central Transicion Estroma fibromuscular anterior Zona periferica: es el area palpable en el tacto rectal Central: rodea el conducto eyaculador Zona de transicion q rodea a la uretra y es la zona que aumenta de tamaño en hiperplasia prostatica benigna 83% en zona periferica 15% en zona de transicion Resto en zona central 90% Adenocarcinoma

Proliferacion intraductal Celulas luminales Proliferacion intraductal EPITELIO normal de prostata formado por un grupo heterogeneo de celulas, que representan los diferentes grados de diferenciacion, existen celulas luminales secretoras de APE q son celulas bien diferenciadas PIN: PRECURSOR DE CANCINOMA INVASIVO 10 AÑOS ANTES DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology, Eighth Edition

FACTORES DE RIESGO EDAD 40-44ª 7 casos por cada 100.000 habitantes GRUPO ETNICO 40-44ª 21 casos 80-84ª 1146 casos Edad de presentación mas temprana Mets al momento de diagnostico Menor sobrevida HISTORIA FAMILIAR 1 de primer grado riesgo 2:1 2 familiares de primer grado 7-8 :1 DIETA Dieta alta en acidos grasos , carne roja, baja ingesta de frutas, verduras Among adult malignancies, no other cancer is as age-related as Factor protector : selenio, licopeno DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology, Eighth Edition

ONCOGENES C-myc Mutación BRCA 1 y BRCA 2 Presente en Ca metastásico de próstata Promueve la amplificación Controla crecimiento celular, diferenciacion Sobreexpresión: correlaciona con grado avanzado de Ca Mutación BRCA 1 y BRCA 2 riesgo relativo para cancer de próstata de 4.65 veces mayor que los controles no portadores de la mutacion DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology, Eighth Edition

PRESENTACION CLINICA SINTOMAS URINARIOS Urgencia, nicturia, polaquiuria, hematuria, goteo terminal DISFUNCION ERECTIL DOLOR OSEO Since the introduction of widespread screening using serum PSA, prostate cancer is often diagnosed while asymptomatic [4,5]. However, screening with serum PSA is controversial, since many of the prostate cancers discovered in this manner may never be clinically significant - Local symptoms from prostate cancer usually do not manifest until invasion of the periprostatic tissue has occurredSintomas encon trados de hiperplasia prostatica benigna , y que se encuentran en estadios avanzados de ca de prostata DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology, Eighth Edition

DIAGNOSTICO TACTO RECTAL - Detecta tumores en region posterior y lateral - Zonas asimetricas, induradas, o nodulos sensibilidad de 59% y especificidad de 94% Lesiones sospechosas: BIOPSIA 18% TR anormal= ca DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology, Eighth Edition

ANTIGENO PROSTATICO ESPECIFICO DETECCION TEMPRANA ? O DIAGNOSTICO? Glicoproteina secretada por las celulas epiteliales Vida media de 2.2 días Alteracion de la barrera epitelial Precede a la enfermedad 5-10 a Valor de corte 4.0 ng/mL sensibilidad de 70-80%, especificidad 60-70 there is not a clear cutpoint between "normal" and "abnormal" PSA levels CA Cancer J Clin 2009; 59:225.

CAUSAS BENIGNAS EXAMEN RECTAL 0.26- 0.4 ng/ml EYACULACION 0.8 ng/Ml (48 hrs ) PROSTATITIS Regresa a nivel basal en 6- 8 semanas BIOPSIA PROSTATICA 7.9 ng/mL (2 – 4 semanas) RTUP 5.9 ng/Ml (3-6 semanas) 40 to 49 años — 0 to 2.5 ng/mL 50 to 59 años — 0 to 3.5 ng/mL 60 to 69 años — 0 to 4.5 ng/mL 70 to 79 años — 0 to 6.5 ng/mL DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology, Eighth Edition

SOBREDIAGNOSTICO? Velocidad de PSA: 0.75 ng/mL/año (especificidd de 90% vs 60 % de APE) requiere monitorizacion en 3 ocasiones en un lapso de 12m Densidad de PSA (0.15 ng/mL/cm3) Fraccion libre de APE : APE unido a inhibidor de proteasa endogena 60-90%. < del 10% CA Cancer J Clin 2009; 59:225.

a quien solicitar APE? Alteracion en tacto rectal Historia familiar de cancer de prostata APE elevado Sintomas urologicos No se recomienda APE como screening debido a que no todos los px dx con ca de prostata requieren tratamiento y esto es debido a que no todos los dx moriran por esta causa

US TRANSRECTAL: Estudio de imagen complementario, detecta lesiones hipoecoicas, sensibilidad 70% Limitaciones: dificultad para valorar la integridad de la capsula prostatica, visualizar extension extracapsular o afeccion de vesicula seminal USO : GUIAR BIOPSIA Kramer, BS, Brown, ML, Prorok, PC, et al. Prostate cancer screening: what we know and what we need to know. Ann Intern Med 1993; 119:914

Biopsia prostática INDICACIONES Velocidad de APE > 0.75 ng/ml/año. APE libre < 10%. APE > 10ng/ml. Hallazgos anormal en TR. Kramer, BS, Brown, ML, Prorok, PC, et al. Prostate cancer screening: what we know and what we need to know. Ann Intern Med 1993; 119:914

Biopsia prostática Persistencia de APE elevado Primer biopsia negativa Biopsia por punción con aguja hueca 6 y 13 muestras 30% pacientes no detecta cáncer, teniendo que recurrir a la repetición posterior de las biopsias Cuando repetir una biopsia. Persistencia de APE elevado Primer biopsia negativa

ESCALA DE GLEASON Sobrevida a 10 años: 2-4 97% 2-6 78% 7-10 30% 2-4 97% 2-6 78% 7-10 30% Mas del 90% presentan 2.7 grados histologicos diferentes - el resto un solo tipo histologico most cancers contain multiple grades and heterogeneos-Patients not only have multifocal tumors but also an average of 2.7 different grades of cancer in each specimen; only 10% of index cancers in RP specimens are comprised of a single histologic grade. agresividad del cáncer, estimada por el patólogo que examinó las muestras. Está basado en la apariencia de las células cancerosas, que son clasificadas en una escala de uno a cinco. La puntuación es la suma de los dos patrones más comunes, por ejemplo, 3 + 4 = 7. (El primero es el patrón más común.) Una puntuación de cuatro o menos sugiere un cáncer de crecimiento lento, mientras que uno de siete o más es interpretado como de crecimiento más rápido. Entre mayor es el score indica mayor perdida de galndula the Gleason score can range from 2 (1 + 1) to 10 (5 + 5).

Clasificación según origen I. Epitelial Adenocarcinoma (90%) Patron cribiforme, papilar, indiferenciado, endometroide Carcinoma del epitelio de transición Carcinoma neuroendócrino II. Del estroma II. Secundarios Invasión desde la vejiga, colon Metástasis ( raro)

LA CLASIFICACION SOLO APLICA PARA ADENOCARCINOMA DEBE EXISTIR CONFIRMACION HISTOLOGICA DE LA ENFERMEDAD SE CLASIFICA EN BASE A LA EXPLORACION FISICA, TECNICAS DE IMAGEN, Y A LA BIOPSIA LA LATERALIDAD NO AFECTA A LA CATEGORIA N

Sistema de Whitmore-Jewett Sistema de estadificación del cáncer de próstata que usa las letras A, B, C y D. “A” y “B” se refieren al cáncer que sólo afecta la próstata. “C” se refiere al cáncer que se ha diseminado fuera de la próstata pero que no se ha diseminado a los ganglios linfáticos u otras partes del cuerpo. “D” se refiere al cáncer que se ha diseminado a los ganglios linfáticos u otras partes del cuerpo. También se llama clasificación ABCD y sistema de estadificación de Jewett.

90-95% de testosterona se produce por los testículos TRATAMIENTO 90-95% de testosterona se produce por los testículos

TERAPIA HORMONAL- SUPRESION ANDROGENICA Primer escalón en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastático recién diagnosticados Consigue una tasa de respuestas del 60-80%, a nivel del tumor primario y de las metástasis El mecanismo de acción : la supresión androgénica desencadena el fenómeno de apoptosis La deprivación androgenica aumenta la supervivencia, NO CURATIVO 10-15% de pacientes libres de enfermedad a 10 años

TRATAMIENTO Opciones de tratamiento inicial 1.-Orquiectomia Paliación rápida No reversible Afección psicológica importante Riesgo de complicaciones quirúrgicas 3.- Agonista GHRH -Dietilestilbestrol Riesgo de trombosis y complicaciones cardiovasculares, edema, disnea. Sin alteración psicológica 2.- Análogos LHRH Caros Riesgo de “flare” tumoral Potencialmente reversible Niveles de castración a las 3-4 semanas de la primera inyección (a niveles de castración < 1ng/ml) Sin afección psicológica FLARE TUMORAL : REAGUDIZACION TUMORAL

Tratamiento hormonal Agonistas GHRH (dietilbestrol/ leuprolide)

Tratamiento hormonal Agonistas GHRH Al principio del tratamiento existe una elevación de la testosterona Se llega a niveles de castración 3 a 4 semanas después de la aplicación Moral et al. Urology 1996

Tratamiento hormonal Agonistas GHRH Dietilestilbestrol era el tratamiento estándar Estudio de DEB vs leuprolide demostró misma eficacia sin embargo el DEB mayor mortalidad por eventos tromboticos Leuprolide 1mg/día SC Supervivencia igual DEB  mas ginecomastia, nausea y vomito, TROMBOEMBOLISMO Leup  Mas bochornos 199 pacientes Ca prostata metastatico Aleatorización DEB 3mg/día VO N Engl J Med 1984 Nov 15;311(20):1281

Tratamiento hormonal Antiandrogenos 2 TIPOS Esteroideos Ciproterona y megestrol No esteroideos Flutamida, Bicalutamida, Nilutamida

Tratamiento hormonal Antiandrogenos No se considera como tratamiento deprivativo de androgenos Se utiliza mas frecuentemente como: Bloqueo androgenico combinado No ha demostrado mejor efectividad que otros tratamientos Una semana previo a la aplicación de aGHRH y concurrentemente por periodo corto de tiempo Cancer 2002 Jul 15;95(2):361-76

Tratamiento hormonal Tratamiento antihormonal combinado METANALISIS BETTER THAN ORCHIECTOMY WORSE THAN ORCHIECTOMY Cancer 2002 Jul 15;95(2):361-76

Tratamiento hormonal Tratamiento antihormonal combinado Estudios negativos Ref Métodos Resultados J Urol 199 Groserelina + flutamida vs placebo No diferencia en supervivencia Urol Clin North Am 1991 Orquiectomia + Nilutamida o placebo No diferencia en progresión o supervivencia N Engl J Med 199 Orquiectomia con o sin Flutamida No diferencia en riesgo de muerte ni supervivencia

Tratamiento hormonal ¿Cuándo iniciar tratamiento hormonal? El tratamiento hormonal produce ciertos efectos secundarios El tratamiento hormonal disminuye síntomas pero NO ES CURATIVO Algunos iniciaban tratamiento hasta que existían síntomas Estudios de inicio temprano o tardío de tratamiento hormonal

Temprano Vs Tardío El inicio temprano del tratamiento retrasa la progresión y ofrece ventaja para el manejo de las complicaciones tardias.

Diamante : resultado de todos los estudios TARDIO INMEDIATO

Tratamiento hormonal Tx hormonal continuo vs intermitente El tratamiento intermitente se define como: Tratamiento de inducción por un intervalo definido (9 a 12 meses) o hasta respuesta máxima medida por APE Descontinuación temporal del tratamiento Reinicio basado en los niveles de APE seleccionados De esta manera en estudios muy recientes los pacientes han podido tener el 50% de su vida sin tratamiento Disminución de efectos secundarios de tratamiento

Tratamiento hormonal Tx hormonal continuo vs intermitente Estudio presentado en ASCO 2006 Estudio fase III 626 pacientes aleatorizados Tx continuo vs intermitente Supervivencia global y libre de progresion igual Mejoría en calidad de vida en pacientes con Tx intermitente Mejoría significativa en actividad sexual Menos bochornos Journal of Clinical Oncology, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 24, No. 18S

Orquiectomia Es el tratamiento con el que se comparan los otros tipos de deprivación androgenica La testosterona acanza niveles de castración (<10ng/ml) de forma rápida Mejoría de la sintomatología de forma rápida Puede ser total o subcapsular Evita el abandono de la terapia Mayo Clin Proc 2001 Nov;76(11):1102-10

Tratamiento hormonal VS Orquiectomia Ann Intern Med 2000 Apr 4;132(7):566-77

Quimioterapia Hasta 1990 no se consideraba como un tratamiento importante en el cáncer de próstata hormonoresistemte Agentes activos Taxanos Mitoxantrona Estramustina Adriamicina Vinorelbina Carboplatino Aprobados por la FDA

Bifosfonatos Incidencia de metástasis óseas 65-75% Osteoliticas, osteoblasticas o mixtas El tratamiento con aLHRH disminuye la densidad ósea e incrementa el riesgo de fracturas en hombres con cáncer de próstata NEJM, 2001,345:13:948-955

Bifosfonatos ¿Por qué utilizarlos? Se une a superficie ósea que esta en remodelación Inhibe maduración y suprime función de los osteoclastos Inhibe reclutamiento de osteoclastos en el sitio de reabsorción ósea Inhibe la invasión tumoral y su adhesión a la membrana ósea. Induce apoptosis en líneas de células tumorales

Bifosfonatos Dosis cada 3 semanas Disminución de eventos esqueleticos JNCI,2002;94:1458-1468

Tratamiento hormonal Introducción Orchidectomy