ALTERACIONES DEL CORTISOL Andrés González Híjar R3MI

OBJETIVOS: Eje hipotálamo – hipófisis – suprarrenales Hiperfunción de la corteza suprarrenal Síndrome de Cushing Enfermedad de Cushing Hipofunción de la corteza suprarrenal Insuficiencia adrenal primaria Insuficiencia adrenal secundaria Insuficiencia adrenal aguda

EJE HIPOTÁLAMO – HIPÓFISIS - ADRENALES Respuesta al estrés Fenómeno de amplificación Influye sobre: Metabolismo primario Sistema inmune Adrenal insufficiency. Wolfgang Oelkers NEJM 1996

Predisposing factors for adrenal insufficiency. NEJM 09

ESTEROIDE Compuesto derivado del núcleo del ciclopentanoperhidrofenantreno formado por anillos de carbón e hidrógeno Glucocorticoides Mineralocorticoides Medical Physiology. Guyton and Hall 11th edition

Glucocorticoides Mineralocorticoides Andrógenos Metabolismo intermediario Respuesta inmune Mineralocorticoides Presión Arterial Volumen Vascular Electrolitos Andrógenos Características sexuales secundarias Medical Physiology. Guyton and Hall 11th edition

BIOSÍNTESIS DE ESTEROIDES ADRENALES El colesterol es el sustrato para la esteroidogénesis Rutas de Biosíntesis Corticoides Cortisol Mineralocorticoides Aldosterona Andrógenos Dehidroepiandrosterona Medical Physiology. Guyton and Hall 11th edition

Medical Physiology. Guyton and Hall 11th edition

Medical Physiology. Guyton and Hall 11th edition

Adrenal Corticosteroid Biosynthesis, Metabolism, and Action Adrenal Corticosteroid Biosynthesis, Metabolism, and Action. Endocrinol Metab Clin N Am 05

GLUCOCORTICOIDES Esteroides producidos en la suprarrenal Concentración de glucosa sérica El cortisol (hidrocortisona) es el principal glucocorticoide. Medical Physiology. Guyton and Hall 11th edition Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th edition

METABOLISMO DE LOS GLUCOCORTICOIDES Cortisol Secreción diaria 15-30 gr diarios Ritmo Circadiano Concentración plasmática Velocidad de secreción Velocidad de inactivación Velocidad de excreción

FISIOLOGÍA DE LA ACTH Péptido procesado de la POMC a nivel de la adenohipófisis. Liberación regulada por la CRH. Medical Physiology. Guyton and Hall 11th edition

Factores que la afectan: CRH Concentración plasmática de cortisol Estrés Ciclo sueño-vigilia Medical Physiology. Guyton and Hall 11th edition Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th edition

FISIOLOGÍA DE LOS GLUCOCORTICOIDES Acción en el metabolismo intermediario Proteínas Carbohidratos Lípidos Ácidos nucléicos Aumenta la producción de glucosa Reduce toda actividad metabólica no relacionada con este proceso Medical Physiology. Guyton and Hall 11th edition Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th edition

Elevan el nivel de glucosa sérica Antagonizan la secreción y acción de insulina Inhiben la utilización periférica de glucosa Aumentan la gluconeogénesis Catabolismo proteico Movilización de ácidos grasos Medical Physiology. Guyton and Hall 11th edition Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th edition

PROPIEDADES ANTI-INFLAMATORIAS Efectos sobre la microvasculatura Supresión de citocinas inflamatorias Eje inmune – adrenal: Niveles elevados de cortisol suprimen la respuesta inmune Inhibe la permeabilidad capilar Depleción de eosinófilos y linfocitos T Inhibe linfocinas y prostaglandinas Inhibe IFN, IL-1, IL-6

Adrenal corticosteroid biosyhnthesis, metabolism and action Adrenal corticosteroid biosyhnthesis, metabolism and action. Endoc Clinics 2005

HIPERFUNCIÓN DE LA GLÁNDULA ADRENAL

HIPERCORTISOLISMO Síndrome de Cushing endógeno Incremento del cortisol por las adrenales Cualquier causa En la mayoría hay hiperplasia adrenal bilateral Hipersecreción de ACTH Pituitaria Ectópica Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th edition

ETIOLOGÍA Síndrome de Cushing: Enfermedad de Cushing: Cualquier causa de hipercortisolismo endógeno Enfermedad de Cushing: Tumor hipofisiario productor de ACTH Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th edition

Dependiente de ACTH Enfermedad de Cushing 68 Síndrome de ACTH ectópica 12 Síndrome de CRH ectópico <<1 Independiente de ACTH Adenoma adrenal 10 Carcinoma adrenal 1 Hiperplasia micronodular Hiperplasia macronodular  <<1 Pseudo-Cushing Desorden depresivo mayor Alcoholismo

SÍNDROME DE CUSHING Conjunto de signos y síntomas debidos a un exceso en la producción de glucocorticoides Corteza suprarrenal Endógeno Administración mantenida de esteroides Exógeno Hipofisiario (68%) Suprarrenal (17%) Ectópico (15%) Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th ed Manual CTO 6ª edición

Hiperplasia Adrenal Causa más común Neoplasia Adrenal Iatrogenia Sobreproducción de ACTH hipofisiaria Adenomas hipofisiarios productores de ACTH Tumores no endocrinos productores de ACTH o CRH Carcinoma broncogénico Carcinoma de timo Carcinoma de páncreas Adenoma bronquial Neoplasia Adrenal Adenocarcinoma Carcinoma Iatrogenia Uso prolongado ACTH Uso prolongado de glucocorticoides Causa más común

HIPERPLASIA ADRENAL BILATERAL Aumento en la producción de cortisol por las adrenales Tumor hipofisiario hipersecretor de ACTH Producción ectópica de ACTH Incidencia 3 veces mayor en mujeres Se presenta en la 3ª o 4ª década Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th edition

Causa más frecuente Adenomas pituitarios 90% de los pacientes con hiperplasia adrenal bilateral. Microadenoma <10 mm <5 mm 50% Macroadenoma: >10 mm Hiperplasia Difusa Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th edition Mayo Clinic Internal Medicine Concise Textbook

ENFERMEDAD DE CUSHING Sospecha de tumor Sintomatología RM TAC Hipotálamo Hipófisis Sintomatología Cefalalgia Alteraciones visuales RM Cortes sagitales Cortes coronales TAC Invasión ósea de tumor pituitario

SÍNDROME DE ACTH ECTÓPICA Causada por tumores no pituitarios que secretan ACTH y/o CRH Provoca hiperplasia adrenal bilateral Pocos síntomas con producción ectópica Alcalosis hipokalémica

La mayoría de los casos están asociados con carcinoma broncogénico de células pequeñas o tumores carcinoides (Cushing paraneoplásico). 20 al 25% de los pacientes con síndrome de Cushing tienen una neoplasia adrenal. Estos tumores suelen ser unilaterales, la mitad suele ser maligna.

EVALUACIÓN DE ACTH Valores normales: Entre 20 y 80 pg/mL a las 8:00 am Menos de 20 pg/mL a las 4:00 pm Menos de 5 pg/mL una hora tras iniciar sueño

Enfermedad adrenal primaria vs Tumor secretor de ACTH Determinación de IRMA en 2 días distintos >20 pg/mL Dependiente de ACTH <5 pg/mL No dependiente de ACTH TAC de glándulas suprarrenales 5 y 20 pg/mL No definitivos Prueba de estimulación con CRH

CUADRO CLÍNICO

Respuesta catabólica periférica Debilidad Fatiga Osteoporosis Debilidad y ruptura de fibras de colágeno Estrías Fragilidad capilar Diabetes <20% de los pacientes Depósito de grasa Cara Área interescapular Mesenterio Aumento de andrógenos Acné Hirsutismo Oligo/ amenorrea Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th ed Mayo Clinic Internal Medicine Concise Textbook

Adrenal corticosteroid biosyhnthesis, metabolism and action Adrenal corticosteroid biosyhnthesis, metabolism and action. Endoc Clinics 2005

Cambios de personalidad Signo o síntoma % Obesidad central 97 Aumento de peso 94 Debilidad y fatiga 87 TA >150/90 82 Hirsutismo 80 Amenorrea 77 Estrías 67 Cambios de personalidad 66 Equimosis 65 Miopatía proximal 62 Edema

DIAGNÓSTICO Demostrar un incremento en la producción de cortisol Falla para suprimir la secreción normal Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th ed Mayo Clinic Internal Medicine Concise Textbook

Cortisol en orina de 24 hrs (100-140 mcg) Sensibilidad del 45 al 100% Cortisol sérico de media noche Alta sensibilidad y especificidad. Impráctico. Cortisol en saliva por la noche Sensibilidad y especificidad del 95% Screening and diagnosis of Cushing’s syndrome. Endroclinol Clin N Am 05

Screening and Diagnosis of Cushing’s Syndrome. Endoc Clin N Am 2005

Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th ed Manual CTO 6ª edición

PRUEBAS DE SUPRESIÓN Nugent Liddle débil Liddle fuerte Dexametasona 1 mg Liddle débil 0.5 mg cada 6 hrs durante 48 hrs Liddle fuerte 2 mg cada 6 hrs durante 48 hrs Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th ed Manual CTO 6ª edición

Pacientes que responden a Macroadenoma Microadenoma ACTH ectópica Tumor adrenal ACTH Poco elevada Normal a poco elevada Muy elevada Baja Pacientes que responden a Dexamet. <10% 95% Pacientes que responden a CRH >90%

Índice ACTH central / periférica Toma de muestra del seno petroso inferior Relación mayor a 3: Enfermedad de Cushing Differential Diagnosis and Imaging of Cushing’s Syndrome. Endoc Clin N Am 2005

PSEUDOCUSHING Obesidad mórbida Depresión Alcoholismo Enfermedades que cursan con estrés

TRATAMIENTO Neoplasia hipofisiaria Neoplasia adrenal Hiperplasia bilateral

NEOPLASIA ADRENAL Tratamiento Quirúrgico Tratamiento Farmacológico Excisión laparoscópica del tumor Adrenalectomía bilateral Posibilidad de atrofia de la adrenal contralateral Mortalidad a 3 años a pesar de cirugía Tratamiento Farmacológico El principal medicamento es el mitotano Inhibe selectivamente la síntesis de cortisol

HIPERPLASIA BILATERAL Resección quirúrgica Tratamiento de elección Adrenalectomía total Curación del 100% Necesidad de remplazo mineralo y glucocorticoide de por vida Riesgo del 10-20% de síndrome de Nelson Adrenalectomía médica Ketoconazol 600-1,200 mg/día Mitotano 2-3 g/día Aminoglutetimida 1 g/día Metirapona 2-3 g/día Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th ed Mayo Clinic Internal Medicine Concise Textbook

HIPOFUNCIÓN DE LA CORTEZA ADRENAL

INSUFICIENCIA ADRENOCORTICAL

Insuficiencia adrenocortical CLASIFICACIÓN Insuficiencia adrenocortical Primaria Aguda Crónica Secundaria Destrucción de la corteza adrenal Deficiencia de glucocorticoides Cortisol Aldosterona Alteración hipotalamo-hipofisiaria Deficiencia de ACTH

INSUFICIENCIA ADRENAL PRIMARIA Enfermedad ocasionada por destrucción progresiva de las adrenales Afección mayor al 90% para tener síntomas El nivel de ACTH es normal Harrison’s principles of internal medicine. 17th ed.

PREVALENCIA Insuficiencia adrenal primaria crónica (Enfermedad de Addison) 35 - 60 casos por millón Mas frecuente en mujeres que en hombres (2.6:1) Edad promedio de diagnóstico 40 años Adrenal insufficiency. N Eng J Med 1996 Manual de terapéutica médica y procedimientos de urgencias 5ª edición. INNSZ 2006

Adrenal insufficiency. N Eng J Med 1996

ETIOLOGÍA Adrenal insufficiency. N Eng J Med 1996 Adrenalitis por destrucción autoinmune (linfocitos citotóxicos ) Síndrome poliglandular autoinmune tipo I: Candidiasis mucocutánea Hipoparatiroidismo Insuficiencia adrenal Síndrome poliglandular autoinmune tipo II: Hipotiroidismo autoinmune DM 1 Infecciones fúngicas SIDA Infecciones oportunistas Sarcoma de Kaposi Carcinoma metastásico Causa previa mas frecuente: adrenalitis tuberculosa Adrenal insufficiency. N Eng J Med 1996

INSUFICIENCIA ADRENAL SECUNDARIA El nivel de ACTH sérica está disminuido o ausente Enfermedad ocasionada por alteraciones: Pituitarias Hipotalámicas Lesiones ocupativas Síntomas neurológicos y oftalmológicos Enfermedad inducida por terapia con glucocorticoides Supresión prolongada de la producción de CRH Harrison’s principles of internal medicine. 17th ed.

CUADRO CLÍNICO Primaria y Secundaria Secundaria Primaria Fatiga Hiperpigmentación Hipotensión ortostática Primaria y Secundaria Síntomas gastrointestinales Síntomas por deficiencia del cortisol Secundaria Palidez Amenorrea Disminución de la libido Fatiga Debilidad Pérdida de peso Anorexia Adrenal insufficiency. N Eng J Med 1996

Adrenal insufficiency. N Eng J Med 1996

Evaluación de Pacientes con Sospecha de Insuficiencia Adrenal Signos y Síntomas Debilidad Hipotensión Pérdida de Peso +/- Hiperpigmentación Tamizaje Cortisol en plasma 30-60 min después de 250 mcg de cosintropina Subnormal Posible insuficiencia adrenal ACTH elevada Insuficiencia adrenal primaria ACTH baja o normal Insuficiencia adrenal secundaria Incremento de ACTH o aldosterona plasmática posterior a cosintropina

FALLA ADRENAL AGUDA Debe sospecharse cuando exista hipotensión inexplicable resistente a catecolaminas Descartar: Hemorragia adrenal Trombosis de la vena adrenal Anticoagulación Anticuerpos antifosfolípidos Mayo Clinic Internal Medicine: Concise Textbook

Harrison’s principles of internal medicine. 17th ed. Piel y Tegumentos Hiperpigmentación Vitiligo Palidez Vello escaso Electrolitos Hiponatremia Hiperkalemia Hipercalcemia Gastrointestinal Dolor o rigidez abdominal Vómito Neurológico Confusión Harrison’s principles of internal medicine. 17th ed.

DIFERENCIALES Choque Séptico Hipovolémico Cardiogénico Hiperkalemia IECA’s Espironolactona Hiponatremia Hipotiroidismo Diuréticos Falla cardiaca Cirrosis Vómito Diarrea Abdomen Agudo Neutrofilia vs linfocitosis y eosinofilia Mayo Clinic Internal Medicine: Concise Textbook

DIAGNÓSTICO Manual CTO 6ª edición

Adrenal Insufficiency. N Eng J Med 1996

PRUEBA DE ESTIMULACIÓN CON COSINTROPINA 250mcg (a 1-24 corticotropina) IV o IM Medir cortisol antes a los 60 min Concentración Cortisol 18-20 mcg/dL Dosis Alta Sin hidrocortisona al menos durante 8 hrs. Prednisona y dexametasona no interfieren Cosintropina 0.5 mcg / m2 de SC 1 mcg IV Medir cortisol 60 min Concentración Cortisol 18-20 mcg Dosis Baja

PRUEBAS PARA INSUFICIENCIA ADRENAL SECUNDARIA: Hipoglucemia con insulina Metirapona CRH Adrenal Insufficiency. N Eng J Med 1996

HIPOGLUCEMIA CON INSULINA Insulina rápida SC 0.1 a 0.15 U / kg peso Medir cortisol previo Medir Cortisol 15min 30min 45min 60min 75min 90 min Signos simpaticomiméticos Taquicardia Sudoración Temblor Incremento de Cortisol 18-20 mcg/dL

METIRAPONA 11-deoxicortisol (precursor de cortisol) La metirapona inhibe la 11-hidroxilasa Metirapona 30 mg VO A media noche 11-deoxicortisol Aumentar a 8 mcg/dL Hay menor aumento en insuficiencia adrenal secundaria

CRH Menor estimulación que las otras pruebas Distingue: Deficiencia de corticotropina de deficiencia de CRH CRH 1 mcg / kg 100 mcg IV Medir cortisol y corticotropina Cada 15 minutos Durante 60 a 90 min.

TRATAMIENTO Hidrocortisona 100 a 300 mg IV Continuar cada 6 a 8 hrs según cuadro clínico Solución salina 0.9% Antibióticos de amplio espectro Hasta obtener sensibilidad Corrección de electrolitos Máximo efecto mineralocorticoide Vasoconstrictores Harrison’s Principles of Internal Medicine. 17th ed.

Cambio a hidrocortisona VO 10-20 mg cada 6 hrs luego 10-20 mg am 5-10 mg pm Agregar fludrocortisona VO al disminuir dosis de hidrocortisona 0.05 a 0.2 mg al día Adrenal Insufficiency. NEJM 1996 Harrison’s principles of internal medicine. 17th ed.

INSUFICIENCIA ADRENAL EN PACIENTES GRAVES Corticosteroid Insufficiency in Acutely Ill Patients. N Eng J Med 03

REFERENCIAS Adrenal insufficiency Wolfgang Oelkers N Eng J Med 1996 Adrenal Corticosteroid Biosynthesis, Metabolism, and Action Wiebke Arlt, Paul M. Stewart Endocrinol Metab Clin N Am 34 (2005) 293- 313 Screening and diagnosis of Cushing’s syndrome James W. Findling, MDa,b, Hershel Raff, PhD Endocrinol Metab Clin N Am 34 (2005) 385– 402 Subclinical Cushing’s syndrome in adrenal incidentalomas Massimo Terzolo, Silvia Bovio, et al Endocrinol Metab Clin N Am 34 (2005) 423- 439 Predisposing factors for adrenal insufficiency Stefan R. Bornstein N Engl J Med 2009;360:2328-39 Differential Diagnosis and Imaging in Cushing’s Syndrome John R. Lindsay, Lynnette K. Nieman Endocrinol Metab Clin N Am 34 (2005) 403- 421 Mayo Clinic Internal Medicine Concise Textbook Harrison’s Principles of Internal Medicine 17th edition Medical Physiology Guyton and Hall 11th edition Manual de terapéutica médica y procedimientos de urgencias INNSZ 2005