FENOTIPO BRCA DEFICIENTE EN EL MANEJO DEL CÁNCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIO (CMOH) Enrique Lastra Aras U. Consejo Genético; S. Oncología Médica Complejo Asistencial Universitario Burgos H. General Yagüe

INTRODUCCIÓN Objetivos: Método: casos, documentación científica Decisiones difíciles en el síndrome de CMOH Conocimientos del fenotipo BRCA deficiente Método: casos, documentación científica Estructura: Fenotipo BRCA deficiente… como elemento en el diagnóstico del CMOH como factor pronóstico en la profilaxis del CMOH como factor predictivo en el tratamiento del CMOH

INTRODUCCIÓN Elemento diagnóstico Factor predictivo Factor pronóstico

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE EN EL DIAGNÓSTICO DEL CMOH (I) Mujer 50 a, 48 a carcinoma ductal infiltrante mama estadio IV, triple -. Progresión a 7ªl tto Valoración mut germinal BRCA: ensayo i-PARP

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE EN EL DIAGNÓSTICO DEL CMOH (I)

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE EN EL DIAGNÓSTICO DEL CMOH (I) ¿Qué criterios seguirías para la indicación de test genético en BRCA?

CRITERIOS CLÍNICOS DE SELECCIÓN DE FAMILIAS PARA ESTUDIO GENÉTICO EN EL SÍNDROME DE CÁNCER DE MAMA-OVARIO HEREDITARIO Familias con 3 o más casos de cáncer de mama/ovario en la misma rama materna o paterna. Familias con 2 miembros afectos de cáncer de mama/ovario, si se cumple al menos una de las siguientes características: Cáncer de mama en varón o Historia de cáncer de ovario/trompa de falopio/ peritoneal primario o Ambos casos de cáncer de mama diagnosticados con ≤ 50 años o Un cáncer de mama bilateral y el otro diagnosticado con ≤ 50 años. Familias con 1 individuo afecto de cáncer de mama/ovario si: Mujeres con historia personal de cáncer de mama y ovario Mujeres con cáncer de mama diagnosticado con ≤ 30 años Mujeres con cáncer de mama bilateral diagnosticado con ≤ 40 años Mutaciones deletéreas en línea germinal ya identificadas en la familia.

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE EN EL DIAGNÓSTICO DEL CMOH (I) James P.A., J Clin Oncol 24: 707-15, 2006

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE EN EL DIAGNÓSTICO DEL CMOH (I) x Anat Pat para BRCA1 x Anat Pat para BRCA2 James P.A., J Clin Oncol 24: 707-15, 2006

¿Incorporación del pa trón fenotipicp del CM a los modelos de predicción de ser portador de mutación germinal en BRCA1(2)? - Mavaddat et al. Breast Cancer Research 2010, 12:R28 10

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE EN EL DIAGNÓSTICO DEL CMOH (I) ¿Familia informativa?: nº mujeres, edad ¿Existencia familiares no consanguíneos? ¿Existencia de DCIS en la familia? ¿Existencia de otras neoplasias? ¿Existencia de medidas de profilaxis? ¿Herencia vía paterna?

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE EN EL DIAGNÓSTICO DEL CMOH (I) CONTRA TEST GENÉTICO A FAVOR DE TEST GENÉTICO Criterios clínicos BRCAPRO BRCAPRO corregido Histología triple negativo Oportunidad de tto: i-PARP Otros tumores en la familia Posibilidad herencia paterna

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE EN EL DIAGNÓSTICO DEL CMOH (I) Kandel M.J., J Clin Oncol Proceedings , Part I Vol. 24 18(S): 508, 2006

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE EN EL DIAGNÓSTICO DEL CMOH (I) Test BRCA1: Negativo Sowter HM, Carcinogenesis 26(10): 1651-6, 2005

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE EN EL DIAGNÓSTICO DEL CMOH (I) Cleator S. Lancet Oncol, 8:235-44, 2007

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE EN EL DIAGNÓSTICO DEL CMOH (I) Test BRCA2: Mutación patogénica c.4648G>T en exón 11

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE EN EL DIAGNÓSTICO DEL CMOH (I) ASOCIATION BETWEEN BRCA1 GERMLINE MUTATIONS AND TRIPLE NEGATIVE BREAST CANCER IN PATIENTS BELOW 50 YEARS OLD WITHOUT FAMILY HISTORY Authors: PAJARES ISABEL Results: Seven BRCA1 mutations have been identified in the 93 patients (7.52%) with triple negative breast cancer below 50 years and without family history… …Five patients had bilateral breast cancer. Mutations were more frequent in patients with not informative family history, five out of seven (71.42%), stage III, three out of five (60%) and over 35 years, five out of seven (71.42%).

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE EN EL DIAGNÓSTICO DEL CMOH (I) Prevalencia mut en ca col <50 a

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE EN EL DIAGNÓSTICO DEL CMOH (I) Kwon J.S., J Clin Oncol 2010, 28:4214-4220

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE EN EL DIAGNÓSTICO DEL CMOH (I) Conclusiones (I): - Fenotipo triple- aumenta eficacia dx CMOH - > si CDIS, familia poco informativa, bilateralidad, otras neoplasias, medidas preventivas, <50 a… - Coste/beneficio puede ser favorable - 17% ca mama son triple -, 25% ca mama en < 50 a - Test BRCA en ca mama triple-: secuenciación, MLPA (BRCA1 y BRCA2)

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE EN EL DIAGNÓSTICO DEL CMOH II Mujer 41 a, adenoca seroso ovario alto grado IIC FIGO (39 a), cirugía reglada óptima, taxol+CBDCA x 6 adyuvante Seroso Mucinoso

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE EN EL DIAGNÓSTICO DEL CMOH II

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE EN EL DIAGNÓSTICO DEL CMOH II ¿Qué criterios seguirías para la indicación de test genético en BRCA?

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE EN EL DIAGNÓSTICO DEL CMOH II

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE EN EL DIAGNÓSTICO DEL CMOH II ¿Familia informativa?: nº mujeres, edad ¿Existencia familiares no consanguíneos? ¿Existencia de DCIS en la familia? ¿Existencia de otras neoplasias? ¿Existencia de medidas de profilaxis? ¿Herencia vía paterna?

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE EN EL DIAGNÓSTICO DEL CMOH II CONTRA TEST GENÉTICO A FAVOR DE TEST GENÉTICO A.P.: ca seroso alto grado Oportunidad de tto futuro Oportunidad profilaxis Asesoramiento familiar (hija, hermana…) Criterios clínicos BRCAPRO

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE EN EL DIAGNÓSTICO DEL CMOH II Sowter HM, Carcinogenesis 26(10): 1651-6, 2005

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE EN EL DIAGNÓSTICO DEL CMOH II Test BRCA1: Mutación patogénica Frameshift c.3235-3238delCAGC en exón 11 (Stop 1046) Madre también portadora

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE EN EL DIAGNÓSTICO DEL CMOH II Gourley C., J Clin Oncol 2010, 28:2505-2511

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE EN EL DIAGNÓSTICO DEL CMOH II Gourley C., J Clin Oncol 2010, 28:2505-2511

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE EN EL DIAGNÓSTICO DEL CMOH II Tan David S.P., J Clin Oncol 2008, 26:5530-5536

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE EN EL DIAGNÓSTICO DEL CMOH II Conclusiones (II): - Ca seroso ovario alto grado, metástasis viscerales, buena respuesta a tto, puede aumentar eficacia dx CMOH - > si CDIS, familia poco informativa, bilateralidad, otras neoplasias, medidas preventivas… - Test BRCA: secuenciación, MLPA de BRCA1 y BRCA2

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PRONÓSTICO EN CMOH (I)

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PRONÓSTICO EN CMOH I Mujer 40 a, 38 a Ca ductal infiltrante mama G3 pT1c pN0(0/13) M0, RE-, RP-, Her2- (IA) Cuadrantectomía + LA + FECx6 + RT Ligadura de trompas, sigue menstruando BRCAPRO: 45,1% Portadora de mutación patogénica en BRCA1

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PRONÓSTICO EN CMOH I ¿Recomendaciones de profilaxis? - Deseo expreso de no volver a tener cáncer Estimación de riesgos de cáncer

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PRONÓSTICO EN CMOH I Menke-Pluymers M.B.E., ASCO Educational Book 2010: 19-21

Manejo de las mujeres DE ALTO riesgo PARA EL SÍNDROME DE CÁNCER DE MAMA-OVARIO HEREDITARIO Autoexploración mamaria mensual desde los 18 años. Exploración clínica semestral desde los 25 años. Mamografía y RMN mamaria anual de cribado desde los 25 años de edad y/o inicio en función de la edad del cáncer de mama más joven de la familia. Salpingooforectomía bilateral (SOB) reductora de riesgo tras completar deseos genésicos, entre los 35-40 años y/o de manera individualizada en función de la historia familiar de cáncer de ovario. Mastectomía bilateral reductora de riesgo. Para aquellas mujeres no interesadas en SOB considerar ecografía transvaginal y CA125 cada 6 meses desde los 35 años y/o 5-10 años antes que el caso más joven de cáncer de ovario presente en la familia . Quimioprevención para cáncer de mama y ovario. Opciones reproductivas. -En negrita se señalan las recomendaciones principales en el SMOH

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PRONÓSTICO EN CMOH I RIESGO CA NO MODIFICABLE RIESGO CA MODIFICABLE Riesgo recaída a distancia Otras neoplasias (BRCA1+) Riesgo ca ovario (BRCA1+) Riesgo ca mama contralateral (BRCA1+) Riesgo recaída lr/ca mama ipsilateral (antecedente = BRCA1+)

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PRONÓSTICO EN CMOH I Riesgo de cáncer de ovario (Por BRCA1+) Metcalfe K.A., Gynecol Oncol 2005, 96: 222-226

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PRONÓSTICO EN CMOH I Riesgo de cáncer de ovario (Por BRCA1+) Metcalfe KA, Gynecol Oncol 2005, 96: 222-226

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PRONÓSTICO EN CMOH I Riesgo de cáncer de ovario (Por BRCA1+) Chen S., J Clin Oncol 2007, 25:1329-1333

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PRONÓSTICO EN CMOH I Riesgo de cáncer de mama contralateral (Por BRCA1+) Malone K.E., J Clin Oncol 2010; 28:2404-2410

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PRONÓSTICO EN CMOH I Riesgo de cáncer de mama contralateral (Por BRCA1 +) Pierce L.J., J Clin Oncol 2006; 24:2437-2443

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PRONÓSTICO EN CMOH I Riesgo de ca mama ipsilateral (Por BRCA1+) Pierce L.J., J Clin Oncol 2006; 24:2437-2443

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PRONÓSTICO EN CMOH I Riesgo de recidiva (Por estadio, AP y tto) 17.3% recaídas a 10 años

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PRONÓSTICO EN CMOH I Riesgo de recidiva a distancia (Por histología) Kennecke H., J Clin Oncol 2010; 28:3271-3277

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PRONÓSTICO EN CMOH I Riesgo de recidiva local (xAP) Riesgo de recidiva regional (xAP) Voduc K.D., J Clin Oncol 2010; 28:1684-1691

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PRONÓSTICO EN CMOH I Riesgo de recidiva local (xAP) Riesgo de recidiva regional (xAP) Voduc K.D., J Clin Oncol 2010; 28:1684-1691

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PRONÓSTICO EN CMOH I Recht A., ASCO Educational Book 2010: 16-18

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PRONÓSTICO EN CMOH I RIESGO CA NO MODIFICABLE RIESGO CA MODIFICABLE Riesgo recaída a distancia 10 a: 8-16% Riesgo ca ovario (BRCA1+)10a: 6.7-12% Riesgo ca mama contralateral (BRCA1+) 10 a: 24% Riesgo recaída lr/ca mama ipsilateral (antecedente = BRCA1+) 10 a: 9-12% Aproximadamente 52% probabilidades de no tener cáncer en próximos 10 a; probabilidad <84-92% de no tener cáncer si se realizan cirugías profilácticas

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PRONÓSTICO EN CMOH I 0.6 ca ovario ca mama contralat 0.5 recaída lr/ipsilat recaída a distancia Prob cáncer 0.4 0.3 0.2 0.1 Años 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PRONÓSTICO EN CMOH I Primeros 3-5 años: Mayor riesgo recaída (mts, lr/ipsilat), y contralateral Menor riesgo ca ovario (pero no dx precoz) A partir de 5º año: Mayor riesgo ca mama contralat Incremento riesgo ca ovario Estabilización riesgo recaída (mts, lr/ipsilateral)

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PRONÓSTICO EN CMOH I Riesgo mts: no modificable (seguimiento) Riesgo recaída lr/ipsilateral: cribado, cirugía Riesgo de ca mama contralat: cribado, cirugía Riesgo ca ovario: cirugía

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PRONÓSTICO EN CMOH I ¿Profilaxis con cirugía ovárica? HT+DA por cesáreas previas, asumir menopausia precoz Asumiendo riesgo de recaída mts no modificable (>primeros 5 a) Asumiendo riesgo recaída lr/ipsilat (>primeros 5 a): modificable con cirugía, posib cribado Asumiendo riesgo ca mama contralat (no modif con cx ovario – PROSE study, Domchek SM, JAMA 2010; 304(9):967-975-): modificable cx,posib cribado Alternativa: ninguna válida Asumir riesgo ca ovario avanzado y riesgos previos

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PRONÓSTICO EN CMOH I ¿Profilaxis con cirugía mamaria? Mastectomía conservadora de piel contralat, ¿ipsilateral? (RT previa, alternativa TRAM –menor simetría-) Asumiendo riesgo de recaída mts no modificable (>primeros 5 a) Asumiendo riesgo recaída lr (>primeros 5 a): menor, sguto, rescate cx Asumir riesgo ca ovario avanzado: modificable cx Alternativa: cribado Asumir Mx+RMN anuales: riesgo de ca contralat, recaída lr/ipsilat, posib dx más “inicial”, necesidad de tratamiento Asumir riesgo recaída mts no modificable (>primeros 5 a)

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PRONÓSTICO EN CMOH I Decisión: Mx anual, RM anual, intercaladas/6m, los primeros 5 a Posteriormente, cx mamaria profiláctica Cx ovárica a partir del 5º año No descarta cirugías profilácticas antes: principal deseo es no tener cáncer (reflexión)

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PRONÓSTICO EN CMOH I Primeros 5 a: 34% probabilidad de cáncer No controlable 11% riesgo mts Si no cx ovario: no control 5% riesgo más (16%) Si cx ovario: 11% riesgo, menopausia precoz Años 5º-10º: 18% probabilidad de cáncer No controlable 1-2% riesgo mts Si cx ovario: <adelantamiento menopausia

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PRONÓSTICO EN CMOH I Conclusiones (I): - Fenotipo triple- empeora riesgo de recaída local y a distancia (peor pronóstico en primeros 3-5 a) - Cautela cx profiláctica en este período: cribado - Si cx: asumir riesgo recidiva - Excepción cx ovárica (no cribado): asumir menop - 5º-10º a: cx prof (< riesgo de recidiva) - Nuevo paradigma pronóstico ca mama

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PRONÓSTICO EN CMOH I

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PRONÓSTICO EN CMOH II Mujer 40 a, 38 a C ductal infiltr mama G2 pT1c pN0(0/13) M0, RE+, RP+, Her2- (IA), luminal A Cuadrantectomía + LA + FECx6 + RT Ligadura de trompas, sigue menstruando BRCAPRO: 45,1% Portadora de mutación patogénica en BRCA2

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PRONÓSTICO EN CMOH II ¿Recomendaciones de profilaxis? - Deseo expreso de no volver a tener cáncer Estimación de riesgos de cáncer

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PRONÓSTICO EN CMOH II Riesgo de recidiva (Por estadio, AP y tto) 9.4% recaídas a 10 años

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PRONÓSTICO EN CMOH II RIESGO CA NO MODIFICABLE RIESGO CA MODIFICABLE Riesgo recaída a distancia 10 a: 5-8% Riesgo ca ovario (BRCA2+)10a: 2-6.8% Riesgo ca mama contralateral (BRCA2+) 10 a: 22% Riesgo recaída lr/ca mama ipsilateral (antecedente = BRCA2+) 10 a: 3-12% Aproximadamente 62% probabilidades de no tener cáncer en próximos 10 a; probabilidad 92-95% de no tener cáncer si se realizan cirugías profilácticas

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PRONÓSTICO EN CMOH II 0.6 ca ovario ca mama contralat 0.5 recaída lr/ipsilat recaída a distancia Prob cáncer 0.4 0.3 0.2 0.1 Años 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PRONÓSTICO EN CMOH II Riesgo mts: no modificable, no alto A partir 2º año: incremento riesgo de ca mama contralateral, ca ovario (avanzado, no cribado), recaída lr/ipsilateral Deseo de no tener cáncer: planteable cx profilácticas a partir 2º año (asumiendo riesgo no alto de recaídas, e inconvenientes -menopausia precoz…-)

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PRONÓSTICO EN CMOH III Misma mujer con ca mama triple- estadio II-III Mayores riesgo de recidiva Estadio II: >22-33% riesgo recaída a 10 a Estadio III: >43-54% riego recaída Cx profiláctica ca mama triple- II-III, BRCA1+: excepcional (¿>10a sin recaída?)

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PRONÓSTICO CMOH IV Misma mujer ca mama luminal A estadio II-III Mayores riesgo de recidiva Estadio II: 6-20.1% riesgo recaída a 10 a Estadio III: 16.4-33% riesgo recaída a 10 a Cx profiláctica valorable en algunos luminal A BRCA2+ G1-2T2N0, G1T2N1, G1-2T1N1, con riesgo recaída <14% a 10 a (regímenes QT 3ª generación) (s.t. >10 a sin recaída)

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PRONÓSTICO EN CMOH V Triple- triple-

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PRONÓSTICO EN CMOH V Advertir riesgo c mama triple-,peor pronóstico Chen S., J Clin Oncol 2007, 25:1329-1333

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PRONÓSTICO EN CMOH V Advertir riesgo ca ovario avanzado Chen S., J Clin Oncol 2007, 25:1329-1333

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PREDICTIVO EN CMOH I

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PREDICTIVO EN CMOH I Mujer 57 a 48 a: Cistoadenocarcinoma seroso ovario IC y ca cloacogénico basaloide escamoso anal T1N0M0 Cx ovárica no reglada + resec abdominoperineal CDDP+VP-16 x 6 Estudio genético a los 50 a

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PREDICTIVO EN CMOH I 50 a, esperando resultado, DCIS mama izqda RE+, RP+: exéresis + RT + tamoxifeno Test genético: mut splicing BRCA1 IVS18-1G>A ¿Recomendaciones?

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PREDICTIVO EN CMOH I Chen S., J Clin Oncol 2007, 25:1329-1333

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PREDICTIVO EN CMOH I Riesgo de cáncer de mama contralateral (Por BRCA1+) Malone K.E., J Clin Oncol 2010; 28:2404-2410

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PREDICTIVO EN CMOH I Riesgo de ca mama ipsilateral (Por BRCA1+) Pierce L.J., J Clin Oncol 2006; 24:2437-2443

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PREDICTIVO EN CMOH I Cx ovárica+tam no riesgo c mama (BRCA1+) Kauff N.D., J Clin Oncol 2008, 26:1331-1337

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PREDICTIVO EN CMOH I PROSE study (Domchek SM, JAMA 2010; 304(9):967-975) Cx ovario reduce riesgo 1º ca mama en BRCA1+ (no ha evitado DCIS en esta enferma) Cx ovario no reduce riesgo de 2º ca mama

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PREDICTIVO EN CMOH I Ca ovario IC: 89% SLE a 5 a (ACTION, ICON1) Pron diferente por cx no reglada ¿Pron diferente por ca ovario BRCA+?

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PREDICTIVO EN CMOH I Rechazó mastectomía bilateral profiláctica 54 a: ca ductal infiltrante mama dcha G3 cT2cN0M0 triple- y recidiva peritoneal de cistiadenocarcinoma seroso de ovario

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PREDICTIVO EN CMOH I Taxol + CBDCA x 5: RP, RAM leve a CBDCA Continuación taxol x 9: RC ILE 8 m: progresión pleuroperitoneal 2ªl taxol (-1) + Gemzar x 6: RP Continuación Gemzar x 4: progresión 3ªl CBDCA (desensibilización) x 6: RP Continuación CBDCA x 4: progresión peritoneal

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PREDICTIVO EN CMOH I 4ªl caelyx x 2: progresión clínica 5ªl topotecan x 1: progresión (obstrucción intest) ¿indicación y opciones de tratamiento? 6ªl CTX + 5FU x 3: RO inicial y progresión clínica 7ªl VNR x 1: progresión clínica 8ªl VP16 x1: progresión clínica

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PREDICTIVO EN CMOH I OS 115 m (40 m OS desde recaída peritoneal) Sensibilidad a platino y taxano Mutación en BRCA1 Oportunidad de tto con i-PARP Pérdida de sensibilidad: ¿nuevas mut BRCA con restauración Recombinación Homóloga?

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PREDICTIVO EN CMOH I Fong P.C., J Clin Oncol 2010; 28: 2512-2519

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PREDICTIVO EN CMOH II Mujer 50 a, 48 a carcinoma ductal infiltrante mama estadio IV, triple -. Progresión a 7ªl tto Mut patogénica c.4648 G>T exón 11 BRCA2

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PREDICTIVO EN CMOH II No HT, posib RT, abraxis+gem+bvz 38% RO Estudios neoadyuvancia en portadoras mut BRCA sugieren mayor tasa RO con CDDP Fase II i-PARP, portadores mut BRCA (ca mama, ca ovario y ca próstata): RO > 45% (Fong PC, N Engl J Med 2009; 361:123-134; Tutt A, J Clin Oncol 2009; 27:7s) Ca mama triple-, BSI-201+Gem+CBDCA vs QT: Incremento en SLE (O´ Shaughnessy OC, J Clin Oncol 2009; 27:6s)

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PREDICTIVO EN CMOH III Fenotipo Recombinación Homóloga Deficiente Desarrollo fármacos i-PARP: estudios fase II y III Selección gran nº enfermos: nicho apropiado Fenotipo Recombinación Homóloga Deficiente Un porcentaje portadores de mutación BRCA Fenotipo Recombinación Homóloga Deficiente: criterio selección estudio CMOH

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PREDICTIVO EN CMOH III Fenotipo Recombinación Homóloga Deficiente 1.- Carcinoma seroso ovario alto grado Gelmon K.A., J Clin Oncol 2010; 28: 15s (suppl., abstr 3002)

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PREDICTIVO EN CMOH III Fenotipo Recombinación Homóloga Deficiente Gelmon K.A., J Clin Oncol 2010; 28: 15s (suppl., abstr 3002)

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PREDICTIVO EN CMOH III Fenotipo Recombinación Homóloga Deficiente Gelmon K.A., J Clin Oncol 2010; 28: 15s (suppl., abstr 3002)

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PREDICTIVO EN CMOH III Fenotipo Recombinación Homóloga Deficiente

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PREDICTIVO EN CMOH III Fenotipo Recombinación Homóloga Deficiente 2.- Microarray ca ovario para fenotipo BRCA def Konstantinopoulos P.A., J Clin Oncol 2010; 28: 3555-3561

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PREDICTIVO EN CMOH III Fenotipo Recombinación Homóloga Deficiente Konstantinopoulos P.A., J Clin Oncol 2010; 28: 3555-3561

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PREDICTIVO EN CMOH III Fenotipo Recombinación Homóloga Deficiente 3.- Mutaciones somáticas en BRCA Hennessy B.T.J., J Clin Oncol 2010; 28: 3555-3561

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PREDICTIVO EN CMOH III Fenotipo Recombinación Homóloga Deficiente Hennessy B.T.J., J Clin Oncol 2010; 28: 3555-3561

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PREDICTIVO EN CMOH III Fenotipo Recombinación Homóloga Deficiente 4.- Inmunohistoquímica (IHQ) BRCA en ca mama Watson P., J Clin Oncol 2009; 27: 3894-3900

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PREDICTIVO EN CMOH III Fenotipo Recombinación Homóloga Deficiente Clasific correcta en 20 de 21 ca mama con mut germinal y en 57 de 58 esporádicos Watson P., J Clin Oncol 2009; 27: 3894-3900

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PREDICTIVO EN CMOH III Fenotipo Recombinación Homóloga Deficiente 5.- Estudio otras mut germinales, somáticas, cambios epigenéticos 6.- Definición fenotipo RH deficiente en otros tumores (ca páncreas, próstata…)

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PREDICTIVO EN CMOH III Fenotipo Recombinación Homóloga Deficiente 1.- Carcinoma seroso ovario alto grado 2.- Microarray ca ovario para fenotipo BRCA def 3.- Mutaciones somáticas en BRCA 4.- IHQ BRCA en ca mama 5.- Otras mut somáticas, germinales, epigenética 6.- Fenotipo RH deficiente en otros tumores

FENOTIPO BRCA DEFICIENTE: FACTOR PREDICTIVO EN CMOH III Fenotipo Recombinación Homóloga Deficiente Fenotipo RH deficiente en definición Factor predictivo respuesta a i-PARP y otros ttos Criterio de selección ensayos clínicos Criterio selección futura de familias con CMOH

Elemento diagnóstico Factor predictivo Factor pronóstico

MUCHAS GRACIAS